肿瘤坏死因子α单核苷酸多态性与口腔癌发病风险的Meta分析

【摘要】研究背景口腔癌（Oralcancer）位列全身肿瘤发病的第六位，患者5年生存率约为50%～55%，多年来生存率仍无明显提高[1]。目前口腔癌的治疗方法仍以手术配合放化疗为主，虽然各种治疗方法也在不断发展更新，但口腔癌容易发生早期淋巴结转移，据统计约有50%的患者在初诊时就伴随有颈部淋巴结的转移[2]，所以口腔癌的预后依然不容乐观，术后功能保存也不理想，给个人和社会带来沉重的负担。口腔癌是一种多因素的复杂性疾病，普遍认为由遗传因素和环境因素共同导致，遗传易感性与口腔癌的发生发展紧密相关。单核苷酸多态性(Singleneucleotidepolymorphism,SNP)是基因组水平上单个核苷酸颠换、转换、插入或缺失等而导致的DNA序列多态性，SNP能够反映个体间的基因差异、影响药物反应的差异性、决定疾病的易感性，所以随着人类基因组计划的完成，随着分子遗传学的不断发展，单核苷酸多态性研究日益受到重视，并逐渐成为当前研究的热点[3]。而寻找致病易感候选基因对疾病的早期诊断及预防、对药物的靶向治疗都将产生革命性的影响。近年来，炎症在口腔癌的病理生理过程中的作用也得到越来越广泛和深入的研究，炎症因子作为候选易感基因之一，其基因多态性与口腔癌的发病相关性也受到学者广泛关注[3]。肿瘤坏死因子-α(Tumornecrosisfactor-α，TNF-α)是一种很重要的致炎细胞因子，在许多病理状态下产量增多。TNF-α在机体中的表达水平受其基因多态性的调控，其基因启动子区SNP在炎性疾病中的作用一直是近几年来研究的热点。TNF-α基因启动子区SNPs包括-308(G→A)、-238(G→A)、-1031(T→G)、-863(C→A)、-851(C→T)等[4]，大多数研究集中于-308、-238位点，其他位点的启动子SNP研究的较少[5]。一般认为，-308G/A多态性可能影响基因的转录，G等位基因可能与低水平的TNF-a表达有关，而A等位基因能够增强TNF-a的转录，与患者的预后或疾病的严重程度有明显相关性[5]；研究表明：TNF-α-308G/A基因多态性与感染性疾病、免疫性疾病、肿瘤以及移植后排异反应等有关，可能对这些疾病的病理过程的某些方面产生影响[6-10]。目前，国内外已有多个有关TNF-α基因多态性与口腔癌发病风险的研究。但是，这些研究的结果都存在不同程度差异，有的结果甚至相互矛盾，分析差异产生的原因可能与试验设计方法的不同所造成的临床异质性和单个研究样本量较小造成的统计学差异有相关性，因此得到的检验结果其统计学效能下降。因此，为了提高统计学效能、获得更加客观有效的结果，本研究采用了Meta分析的方法，全面系统地收集国内外所有发表的相关文献，用定量合成的方法进行统计学处理，以期获得更真实可靠的TNF-α基因多态性与口腔癌相关性的研究结果。目的应用Meta分析的方法系统评价TNF-α单核苷酸多态性与口腔癌发病风险的关系。方法计算机检索PubMed、CNKI数据库、Cochrane图书馆，并进一步手工检索相关研究参考文献，全面收集2013年8月10以前发表的所有TNF-α单核苷酸多态性与口腔癌发病相关的国内外文献，严格制定纳入/排除标准，筛选符合条件的文献并获取全文，由两名研究员独立提取文献资料，再以软件STATA对文献的数据进行定量合成分析。评价指标采用比值比（Oddsratio，OR)和95%可信区间（Confidenceinterval，CI)，计算四种不同遗传模型下TNF-α基因多态性与口腔癌发病风险的相关性，四种遗传模型分别为：等位基因模型（Gvs.A)、共显性遗传模型（GGVS.AA)、显性遗传模型（GG+GAvs.AA)和隐性遗传模型（GGvs.GA+AA)。各研究之间的异质性检验采用Q检验和I2统计量，根据异质性情况的不同选择合适的效应模型进行数据定量合成。如果各研究间异质性较小或不存在异质性，即采用Mantel-Haenszel固定效应模型进行数据合并分析；反之则釆用DCTSimoninan-Laird随机效应模型进行合并。如存在异质性，需进行亚组分析探索异质性来源，如根据人种、对照组来源以及口腔癌类型进行亚组分析。结果的稳定性评价采用敏感性分析。最后，通过Egger’s、Begg’s检验评估发表性偏倚。结果共纳入8个研究，均为TNF-α单核苷酸多态性与口腔癌相关的病例对照研究，包括1208例患者和1580例对照。8项研究中所有研究均检测了TNF-α-308多态性与口腔癌的关系，有4项研究检测了TNF-α-238多态性与口腔癌的关系，结果分述如下：TNF-α-308基因多态性与口腔癌的关系研究结果：由于各研究间存在明显异质性，采用随机效应模型进行数据合并。8个研究合并分析结果显示：TNF-α-308基因多态性的共显性遗传模型和显性遗传模型与口腔癌患病风险的相关性具有统计学意义：GGvs.AA,OR=0.19,95%CI:[0.04,1.00],P=0.05,I2=68.9%；GG+GAvs.AA,OR=0.22,95%CI:[0.06,0.82],P=0.03,I2=52.4%。然而，等位基因模型和隐性遗传模型与口腔癌患病风险的相关性没有统计学意义：Gvs.A,OR=0.70,95%CI:[0.23,2.16],P=0.54,I2=95.9%；GGvs.GA+AA,OR=0.72,95%CI=0.33-1.57,P=0.41,I2=93.1%]。对人种、对照组来源、口腔癌的种类进行的亚组分析显示：基于亚洲人群、医院来源的病例对照研究、口腔鳞状细胞癌的亚组分析显示四种模型均没有统计学意义。但基于人群来源的病例对照研究亚组分析显示：TNF-α-308基因多态性的共显性遗传模型和显性遗传模型与口腔癌患病风险的相关性具有显著统计学意义：GGvs.AA,OR=0.03,95%CI:[0.001,0.44,P=0.01；GGvs.GA+AA,OR=0.03,95%CI=0.002-2.52,P=0.02。对各组遗传模型进行敏感性分析显示结果的稳定性并无明显改变，除外以下两种情况：(1)在共显性遗传模型，排除LiuCJ的研究，I2下降至18.6%，然而，在固定效应模型下，合并的OR及统计学差异并没有改变(OR=0.10,95%CI:[0.06,0.19],P=0.000)；逐次排除其他的研究,合并ORs在0.15～0.32之间,没有统计学差异。(2)在显性遗传模型中，排除LiuCJ的研究，I2下降至0.0%,在固定效应模型下，合并OR及统计学差异没有改变(OR=0.10,95%CI:[0.06,0.19],P=0.000)；逐次排除其他的研究,合并ORs在0.22～0.32之间，没有明显统计学差异。TNF-α-238基因多态性与口腔癌的关系研究结果：有4项研究为TNF-α-238基因多态性与口腔癌的相关研究，研究之间没有异质性，采用固定效应模型合并分析。TNF-α-238基因多态性的等位基因模型和隐性遗传模型与口腔癌患病风险的相关性具有统计学意义：Gvs.A,OR=2.75,95%CI:[1.25,6.04],P=0.01,I2=0.0%；GGvs.GA+AA,OR=2.23,95%CI:[1.18,4.23],P=0.01,I2=0.0%。由于有3项研究没有提供基因型AA，因此没有对共显性遗传模型和显性遗传模型进行分析。另外，由于研究的数量较少，没有进行亚组及敏感性分析。Egger’s和Begg’s检验结果均显示无发表性偏倚，表明Meta分析结果是稳定可靠的。结论1、Meta分析的结果提示TNF-α单核苷酸多态性可能与口腔癌的发病风险具有相关性。TNF-α-308G>A的等位基因G和基因型GG+GA可能降低口腔癌的发病风险；而TNF-α-238G>A的等位基因G和基因型GG可能增加口腔癌的发病风险。2、由于本研究纳入的样本量较小，且有关TNF-α-308G>A位点的各研究间存在显著异质性，而且由于客观原因，本研究没有充分考虑到基因与环境以及基因与基因之间相互协同作用的影响，因此本研究得出的结论尚待开展更多设计完善的大样本研究以期获得更真实的结果。
【作者】陈方淳；
【导师】汪洋；
【作者基本信息】重庆医科大学，临床检验医学，2014，博士
【关键词】肿瘤坏死因子-α；口腔癌；基因多态性；Meta分析；

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