含RGD序列多肽靶向结合整合素αvβ_3的分子基础研究

【摘要】恶性肿瘤一直威胁着人类的生命健康,不断开发新的抗肿瘤药物靶向输送体系,提高药物的靶向性和改善治疗效果,是医学界专家们不断探索和实践的方向。整合素是一类重要的细胞黏附分子,通过其构型或表达水平的改变可以调节细胞内外的信号转导,进而影响细胞间、细胞与细胞外基质间的相互作用,并最终影响肿瘤细胞的生长、存活、分化及凋亡。整合素αvβ3是整合素家族中的重要成员之一,在肿瘤血管生成中发挥着重要作用。含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(Arg-Gly-Asp,RGD)三肽序列的多肽可特异性地与整合素αvβ3结合,经放射性核素标记的含RGD序列多肽已广泛应用于肿瘤血管生成显像与治疗研究中。从分子水平上研究含RGD序列多肽与整合素αvβ3的相互作用机理,可以指导人们设计和开发药物载体材料,因此具有非常重要的现实意义。本论文利用分子动力学的模拟方法,从原子和分子层面上研究了整合素αvβ3与含RGD序列多肽相互作用的动力学行为,探讨了含RGD序列多肽的结构与数量以及其修饰的壳聚糖对其结合整合素αvβ3机理的影响。研究结果发现：1.含RGD序列多肽与整合素αvβ3的相互作用中,以残基与金属离子之间的静电作用为主导；此外,盐桥、水桥、氢键和范德华作用在结合中也起到重要的辅助作用。2.由于线状含RGD序列多肽结构的灵活性和不稳定性,其与整合素αvβ3的结合能力明显弱于环状含RGD序列多肽。3.含RGD序列数量的增多可以提高其与整合素αvβ3的结合概率,但也存在一定的弊端,含RGD序列多肽之间会相互作用,阻碍其与整合素αvβ3的结合,因而与整合素αvβ3的结合需要一个合适的含RGD序列多肽浓度,结果表明含RGD序列多肽与整合素αvβ3数量比为2：1时最佳；在整合素αvβ3上存在多个与含RGD序列多肽的结合位点,因此存在两个含RGD序列多肽同时结合一个整合素αvβ3的情况。4.壳寡糖链上分别修饰不同数量的环状RGDFD肽,将其靶向输送到整合素αvβ3上,当壳寡糖链上修饰2个RGDFD肽时,与整合素αvβ3靶向结合效果最佳。然后在此基础上,为更接近实际实验条件,缩小体系大小,初步研究了多个环RGDFV肽与多个片段整合素αvβ3的结合作用。靶向结合的主要驱动力依然是静电作用,范德华作用起辅助作用。在100ns内,多个片段整合素αvβ3之间有轻微的聚集；同一时间,由于6个环状RGDFV肽初始位置的不同,与整合素αvβ3结合情况不同,其结合方式与单个整合素αvβ3相同。上述结果有利于从分子水平上深层次理解含RGD序列多肽与整合素αvβ3的结合机理,对于拓展含RGD序列多肽的载体在肿瘤影像技术和抗肿瘤药物输送体系中的应用前景具有重要的意义。
【作者】俞玉萍；
【导师】王琦；刘迎春；
【作者基本信息】浙江大学，物理化学，2014，硕士
【关键词】靶向输送；整合素αvβ3；RGD；壳寡糖；作用机理；分子动力学模拟；

【参考文献】
[1]贾凯.数字淘金:从银行数据中发现知识与财富——聆听中国工程院李德毅院士谈数据挖掘与数据安全[J].金融电子化,2002,09:34-41.
[2]刘洋.唐代黄河、长江流域的水患与蝗灾[D].首都师范大学,专门史,2004,硕士.
[3]王涛.“效能革命”与政府行政效能研究[D].河北师范大学,政治学理论,2013,硕士.
[4]李金穗.膜联蛋白A2在乳腺癌及乳腺纤维腺瘤中的表达及意义[D].川北医学院,内科学,2013,硕士.
[5]史海燕,毕强.国外主要信息集成项目介绍与评析[J].情报科学,2004,07:839-844+896.
[6]陈天平.SENEX基因调控外周Treg细胞凋亡的临床和实验研究[D].安徽医科大学,内科学,2014,博士.
[7]李赫.新孢子虫ELISA检测方法建立及初步应用[D].吉林大学,兽医,2012,硕士.
[8]张锐.餐厨垃圾转化为生物质能的“宁波模式”与效益评价[D].宁波大学,人文地理学,2014,硕士.
[9]刘卫清.洛伐他汀烟酸缓释片治疗混合型高脂血症的有效性与安全性研究[D].吉林大学,临床医学（专业学位）,2013,硕士.
[10]杜伟.介观尺度流体流动作用对孔隙介质弹性波传播特征的影响研究[D].成都理工大学,地球探测与信息技术,2013,硕士.
[11]刘彦慧.尿液CK20单克隆抗体胶体金试剂盒研制及初步临床应用[D].重庆医科大学,临床检验诊断学,2004,硕士.
[12]秦玉国.论油画风景写生教学中“自由”与“规范”的策略[D].河北大学,美术学,2014,硕士.
[13]房明.墙板-钢框架协同体系拟静力试验及有限元分析[D].哈尔滨工业大学,结构工程,2013,硕士.
[14]江蓉蓉.中古汉语静态句研究[D].苏州大学,汉语言文字学,2013,硕士.
[15]罗鹏军.府河大桥关键部位局部应力计算与分析[D].西南交通大学,建筑与土木工程,2013,硕士.
[16]张功富,宋献中.我国上市公司投资:过度还是不足?——基于沪深工业类上市公司非效率投资的实证度量[J].会计研究,2009,05:69-77+97.
[17]周密.我国国债金融效应理论研究与实证检验[D].西南财经大学,金融学,2013,博士.
[18]王逸飞.精制有机肥对烤烟农艺性状和产值的影响[D].河南农业大学,作物栽培学与耕作学,2012,硕士.
[19]张育培.非平稳数据流的概念漂移检测及其分类[D].郑州大学,计算机软件与理论,2013,硕士.
[20]杜杨君.ZHX2、P53与survivin在多种肿瘤中的表达意义及相关性[D].广西医科大学,病理与病理生理学,2013,硕士.
[21]杜凯.制造业中小企业融资结构选择研究[D].河北经贸大学,金融学,2013,硕士.
[22]宗群,窦立谦,刘文静.基于Vinnicombe距离的迭代辨识与控制设计[J].自动化学报,2008,11:1431-1436.
[23]证券时报记者邓飞.游资不甘寂寞碳纤维石墨烯红旗再展[N].证券时报,2013-03-20A14.
[24]李悦华.MIMO—OFDM系统中空时频编码的设计及性能分析[D].杭州电子科技大学,通信与信息系统,2013,硕士.
[25]陈红锋,何元烈,林伟,王晓锋.基于电感法无刷直流电机起动方法的优化设计[J].广东工业大学学报,2015,02:86-90.
[26]高婧.小学高年级家庭作业布置与批改问题研究[D].内蒙古师范大学,课程与教学论,2012,硕士.
[27]王婷.H公司面向FPO订单生产的采购管理改善研究[D].东华大学,物流工程（专业学位）,2014,硕士.
[28]叶赟.多种滞回模型下单自由度体系的弹塑性反应谱分析[D].浙江大学,结构工程,2013,硕士.
[29]陈浩林,全海燕,刘军,李晓东,徐开静.基于近场测量的气枪阵列模拟远场子波[J].石油地球物理勘探,2005,06:20+703-707+731.
[30]韩会芳.农民参加新型农村养老保险意愿的影响因素研究[D].西南交通大学,社会保障,2014,硕士.
[31]谭志恒.商业友谊对顾客公民行为的影响研究[D].东北大学,企业管理,2010,硕士.
[32]徐红梅.蓝田供电局物资管理的内部控制分析[D].西南交通大学,工商管理（专业学位）,2014,硕士.
[33]陈忻玉.自媒体时代政府网络舆情监管研究[D].长安大学,行政管理,2014,硕士.
[34]侯茂生.关于地震灾害评估的几点体会[J].地震学刊.1994(04)
[35]彭毅卿.汽蒸预处理对杨木性质及真空干燥速率的影响[D].北京林业大学,木材科学与技术,2013,硕士.
[36]安群涛,孙力,孙立志,赵克.三相逆变器开关管故障诊断方法研究进展[J].电工技术学报,2011,04:135-144.
[37]杨林.浅谈商业智能管理系统(BIMS)的市场需求与发展[J].现代机械,2003,04:60-61+43.
[38]郑淑红.夏济安和他的散文翻译[D].山东大学,英语语言文学,2013,硕士.
[39]周毅.当代中国高校职业指导之研究[D].杭州师范大学,课程与教学论,2007,硕士.
[40]武岩.基于信息熵的属性约简算法研究与实现[D].长春理工大学,2004.
[41]张英雪.异化的“自由女性”[D].吉林大学,英语语言文学,2014,硕士.
[42]程君.基于CEP的证券交易异常事件监测系统研究[D].浙江理工大学,管理科学与工程,2014,硕士.
[43]陈志栋.超窄带（UNB）通信调制技术研究及解调器设计[D].杭州电子科技大学,电路与系统,2014,硕士.
[44]张霄.商业健康保险的法律关系研究[D].吉林大学,法律,2014,硕士.
[45]刘娟娟.中小学榜样教育的困境与对策研究[D].山西师范大学,马克思主义理论,2013,硕士.
[46]郭丽.论我国环境犯罪刑事立法的完善[D].山西财经大学,环境与资源保护法学,2013,硕士.
[47]曹仁明.徒步旅游者行为影响因素研究[D].新疆财经大学,企业管理,2013,硕士.
[48]李曼华.UV-B辐射增强对冬小麦和玉米影响的对比研究[D].南京气象学院,气象学,2004,硕士.
[49]陈妮.KDP晶体修复用PCD微球刀的设计与加工工艺研究[D].哈尔滨工业大学,机械制造及其自动化,2013,硕士.
[50]杨军,蒋开明,武文远,陈磊,任星海.石墨烯中Dirac费米子量子输运特性研究[J].功能材料,2013,02:281-284.