CHD2调控大脑皮层发育过程中神经前体细胞的增殖与分化

【摘要】在真核生物中,染色质动力学研究在生物学尤其是在发育生物学备受人们关注。研究发现大部分ATP依赖的染色质重塑复合物通过结合广谱表达的基因启动子或者特异性基因的启动子从而调控染色质的动力学变化,进而调控真核生物基因表达。CHD家族蛋白(染色质解旋酶DNA结合蛋白)是一类含有染色质结构域(chromodomains,chromatinorganizationmodifier)、SNF2相关解旋酶/ATP酶结构域以及特异性DNA结合结构域的蛋白质,主要参与染色质结构的重塑和基因转录调控。CHD2属于CHD亚家族Ⅰ,参与哺乳动物发育,肿瘤抑制,DNA损伤修复。相关研究表明CHD2与癫痫性脑病、生长迟缓、脊椎弯曲、智障相关。在大脑皮层发育过程中,神经前体细胞(neuralprogenitorcells,NPCs)分化产生各种类型的神经元和胶质细胞,从而形成神经系统。尽管CHD2属于ATP依赖的染色质重塑复合物,但其大脑皮层发育中的作用仍不清楚。我们首先发现内源性的CHD2在神经干细胞里特异性表达,因此CHD2可能参与调控神经干细胞(NSCs)的自我更新。通过体外敲降实验证实,敲降CHD2之后,促进所分离的原代神经干细胞的神经元分化同时抑制其自我更新。此外,我们首次采用胚胎电转技术(inuteroelectroporation)进行体内研究CHD2在大脑皮层发育过程中的作用。在E13.5d的神经前体细胞中特异性敲降和过表达CHD2,表明CHD2参与调控神经前体细胞的增殖。在CHD2敲降后,位于VZ/SVZ(ventricularzone/subvertricularzone)的GFP标记细胞显著减少。通过Brdu标记实验进一步证实,CHD2促进VZ/SVZ的神经前体细胞的S期细胞数目增加。CHD2敲降后VZ/SVZ的神经前体细胞的S期细胞数目减少。过表达CHD2之后,位于VZ/SVZ区的GFP标记细胞显著增加且VZ/SVZ的神经前体细胞S期细胞数目增加。最后,我们通过ChIP实验(chromatinimmunoprecipitation)证实CHD2通过结合REST(RE1-silencingtranscriptionfactor)的启动子直接调控REST的转录,从而调控神经前体细胞的增殖与分化。此外,CHD2结合启动子区下游的CDS区,可能通过其他机制来调控神经前体细胞的多能性。
【作者】沈天津；
【导师】焦建伟；
【作者基本信息】安徽大学，细胞生物学，2014，硕士
【关键词】ATP依赖的染色质重塑复合物；CHD2；神经前体细胞；胚胎电转；ChIP；REST；

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