一种注射型原位有机凝胶剂的性质和释药行为研究

【摘要】本研究针对上市长效制剂存在生产成本高，工艺复杂，制剂中溶剂的生物毒性等问题，设计开发一种生物相容性好、能平稳释药的小分子原位有机凝胶系统。选择药用的注射用大豆油作为凝胶基质，生物相容性辅料脂肪酸及脂肪酸酯作为凝胶因子，非典型性精神分裂症药物帕潘立酮为模型药物，研制能以液态注射，给药后立即转变为半固态药物贮库的注射型原位有机凝胶系统，并对其进行凝胶性质评价和释药行为研究。选择4种不同链长的商品化长链脂肪酸（肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸），和2种硬脂酸酯（单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯）作为有机凝胶因子，进行凝胶因子的性质表征和成胶性研究。采用倒流法测定不同凝胶体系的凝胶化转变温度（Tsg）和凝胶化转变时间（tsg）；应用差示扫描量热法（DSC）对凝胶体系进行热分析；通过粘度测定来评价该凝胶体系的机械性能。结果表明，随着脂肪酸中烷烃链的增长，对注射用大豆油的胶凝能力增强。同时考察了不同凝胶因子添加量制备的凝胶剂的性质，其中分别以7.5%(w/v)硬脂酸和5.0%(w/v)花生酸制备的凝胶体系具有较适宜的凝胶化转变温度，较高的胶凝效率和一定的凝胶机械强度。而采用两种硬脂酸酯制备，不能得到均一的凝胶体系。显微镜观察有机凝胶剂具有紧密且均一的空间网状结构。凝胶初步稳定性实验表明此凝胶剂在常温、离心及反复升降温条件保持稳定。以优选的凝胶体系制备帕潘立酮载药有机凝胶，并进行体外释药研究。建立了帕潘立酮的体外定量方法，制备载药有机凝胶，测定凝胶化转变温度和时间，结果表明，药物引入可以加快凝胶化转变速度，而不影响凝胶体系的凝胶化转变温度。对7.5%(w/v)硬脂酸和5.0%(w/v)花生酸制备的凝胶体系进行释药行为研究，考察体外释药行为的影响因素，结果表明，两种脂肪酸制备的凝胶体系对模型药物帕潘立酮均具有缓释效果，体外释药周期为1至3周；花生酸制备的凝胶体系对药物的缓释作用强于硬脂酸制备的凝胶体系。对帕潘立酮有机凝胶进行体内评价，考察凝胶剂的体内释药行为、形态变化和生物相容性。以大鼠为实验动物，于背部皮下注射优选帕潘立酮原位凝胶处方，考察凝胶剂的体内药代动力学行为。结果表明，凝胶剂在动物体内可以均匀释放1周，且无突释效应。采用Ritger-Peppas模型对体内释药曲线进行拟合，推断该制剂的释药机制为药物扩散和骨架溶蚀的共同作用。采用小动物活体成像系统观察给药后注射部位凝胶剂的变化，结果显示，于给药9天后，凝胶彻底消失，即释药结束后凝胶剂完全被体内摄取。用背部除毛的小鼠进行凝胶的组织刺激性实验，凝胶注射6天后，大鼠注射部位周围组织无明显炎症反应，证明凝胶剂具有良好的生物相容性。本研究开发的帕潘立酮原位有机凝胶长效注射剂制备工艺简单，生物相容性好，在体内可平稳释药一周，具备良好的实用价值和应用前景，也为长效缓释制剂的开发提供理论支持。
【作者】王丹；
【导师】李又欣；
【作者基本信息】吉林大学，微生物与生化药学，2014，硕士
【关键词】有机凝胶；长链脂肪酸；缓释；帕潘立酮；

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