硝苯地平注射液的制备及其评价

【摘要】猪气喘病可引起患猪生长受阻、生产率下降、饲料利用率降低,严重影响养殖业经济效益。该病发病率高,死亡率低,但容易继发其它传染病。目前该病主要以疫苗免疫和抗生素防治等综合措施进行控制,但长期使用抗菌药物,容易使病原产生耐药性、且药物毒副作用大,残留量高,影响人类健康。硝苯地平(Nifedipine,NF),通常用于临床上心血管疾病的诊治,如心率失常、高血压、心绞痛等,近年来人医临床有报道NF治疗哮喘疗效显著且具有效果好,副作用小,价格低廉等优点。其市售制剂主要有缓释片、控释片、胶囊、乳膏等,尚未见注射剂上市,而注射剂是兽医临床上常用剂型,本文研制的硝苯地平注射液主要用于治疗猪气喘病,本文参照《中国药典》2010版对注射液处方工艺、质量标准、稳定性及其平喘效果进行了临床前的评价,给下一步的临床试验和新兽药注册提供参考资料。硝苯地平注射液的制备及质量评价：通过对无水乙醇、丙二醇以及注射用水用量进行筛选,配制1OOmL的硝苯地平注射液处方组成为硝苯地平原料药0.110g、偏重亚硫酸钠0.001g、烟酰胺适量、丙二醇45mL、无水乙醇10mL、注射用水加至100mL,其性状为淡黄色澄明液体。对制备的硝苯地平注射液进行了鉴别、检查、含量测定等研究。结果鉴别反应灵敏；注射液pH值检查,装量差异检查,澄明度检查结果均符合该剂型规定标准；RP-HPLC法测定注射液中硝苯地平含量,色谱条件：SepaxHP-C18(4.6mm×150mm,5μm)色谱柱；甲醇-水(60：40)为流动相,调节pH至4.8；流速：1.0mL/min-1;检测波长235nm；柱温30℃C；结果,硝苯地平在10-100μg/mL-1浓度范围内与峰面积呈线性关系,回归方程y=69699x-876.89,r=0.9999,测定下限为0.05μg/mL-1,日内及日间精密度RSD值均小于10%；平均回收率为98.5％,RSD=0.41％;在该条件下测得硝苯地平注射液平均含量为1.08士0.06mg/mL-1。硝苯地平注射液的稳定性研究：光照试验条件,光照强度为4500Lx±500Lx；高温试验条件,温度为60℃±2℃；反复冻融试验,在-20℃条件下放置2天,40℃加温条件下放置2天,三次循环；加速试验条件,温度40℃±2℃。结果,经10天光照试验,硝苯地平注射液含量明显下降,外观颜色由淡黄色变成微黄色,pH值和澄明度等变化甚微；经10天高温试验,硝苯地平注射液含量略有下降,但符合规定,pH值、性状、澄明度等变化甚微；硝苯地平注射液经12天三次反复冻融试验,含量下降3.84%,符合规定,pH值、性状、澄明度等变化甚微；经过6个月加速试验,硝苯地平注射液性状、pH值、澄明度、含量等变化甚微。硝苯地平注射液药代动力学研究：6只健康SD大鼠,单剂量肌肉注射硝苯地平(8mg/kg-1),并于给药后0.12、0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12h眼眶采血0.5mL置于肝素钠抗凝管中,-20℃C冻存。取全血200μL于加有去离子水的离心管中,无水乙醚提取,吸取上清液40℃C水浴挥干,残渣用1mL流动相溶解过滤。RP-HPLC法分析血液样品中的药物浓度,用DAS3.0计算药代动力学参数。结果,血液中硝苯地平浓度在0.05-2μg/mL-1范围内线性关系良好,回归方程：y=54.369x-1172.100,相关系数r=0.9995,检测下限为0.05μg·mL-1;肌注给药硝苯地平在大鼠体内符合一级吸收二室开放模型,主要动力学参数Cmax=851.83±43.52μg/L11,Tmax=2.00±0.00h,t1/2a=0.66±0.15h,t1/2β=4.32±1.96h,AUC0-t=148.17±8.10μg·h·L-1,AUC0-∞=296.33±16.19μg·h·L-1。硝苯地平注射液平喘试验：筛选出对乙酰胆碱和磷酸组胺敏感的大鼠,分为对照组、低剂量组、中剂量组和高剂量组,对照组给予等量生理盐水。结果显示低、中、高3个剂量组均能明显延长大鼠的引喘潜伏期,且随剂量的增加而有所提高。取大鼠气管制成螺旋条,观察药物对气管平滑肌静息张力以及对Ach和CaC12引起的气管收缩的舒张的影响。结果显示,对气管平滑肌静息张力的抑制率分别为12.34%、24.56%、33.87%及41.36%；对Ach和CaCl2的量效曲线最大效应降低,呈浓度依赖性；对Ach引发气管平滑肌收缩的抑制率分别为26.82%、38.24%及47.51%,对CaCl2引发气管平滑肌收缩的抑制率分别为39.68%、52.35%及64.06%。
【作者】李德峰；
【导师】李逐波；
【作者基本信息】西南大学，基础兽医学，2014，硕士
【关键词】硝苯地平注射液；质量评价；稳定性；药代动力学；平喘试验；

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