有机催化不对称合成氮杂螺环氧化吲哚衍生物及ALK、B-Raf激酶抑制剂的设计、合成和生物活性研究

【摘要】本论文共分为四个部分：1)有机小分子催化不对称合成3,3’-氮杂螺环氧化吲哚；2)有机小分子和金共催化不对称合成3,2’-氮杂螺环氧化吲哚；3)新型的ALK激酶抑制剂的设计、合成和生物活性研究；4)新型的B-Raf激酶抑制剂的设计、合成和生物活性研究。氧化吲哚是重要的天然产物和活性化合物的核心骨架,其中含有C-3季碳中心的氮杂螺环氧化吲哚结构单元的化合物具有如抗癌、抗疟疾等多种生物活性,正是由于它的独特结构和性质,手性螺环氧化吲哚骨架的构建已经成为目前有机化学领域的研究热点之一。本文第一部分设计了一种新的含丙二羰基结构的氧化吲哚底物,通过手性硫脲和苯甲酸的共催化,成功的实现了对硝基烯的不对称Michael加成反应,该反应体系对底物的适应性较广,以91-99%的产率和72-98%的对映选择性成功的得到了25个氧化吲哚衍生物,产物可以成功的转化为高对映选择性的3,3’-氮杂螺环氧化吲哚和类天然产物CPC-1的衍生物。本文第二部分是通过对N-Boc保护的吲哚亚胺和丙二腈乙炔的Mannich-氢胺化进行串联反应设计和研究,一锅法不对称合成了3,2’-氮杂螺环氧化吲哚衍生物。我们依次优化了第一步不对称Mannich反应的有机催化剂、第二步氢胺环化反应的金催化剂以及串联一步反应的条件,最后在最优化的条件下以56-91%的产率、64-97%的对映选择性以及大于20：1的exo/endo选择性成功的得到了15个氧化吲哚衍生物。间变性淋巴瘤激酶(ALK)是一种酪氨酸受体激酶,隶属于胰岛素受体家族,它以变异的融合蛋白方式在人类的间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、非小细胞肺癌(NSCLC)和炎性肌纤维母细胞肿瘤(IMT)等多种癌症中高度表达。我们以化合物NVP-TAE684为基础分为头部、亲水和母核三个部分进行设计和优化来发展新的ALK小分子抑制剂,最终设计并合成了70个新的化合物,其中26个化合物在1μM的浓度下抑制率大于50%,化合物A5和A15的ALK酶活性IC50分别达到了91.5nM和81.8nM。B-Raf是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,属于ERK/MAPK信号转导通路的重要组成部分,它也是人类的致癌基因之一,在人类恶性黑毒素瘤(大约50%)和其它多种癌症中都发现了它的致癌突变。我们通过计算机虚拟筛选技术发现了一系列新的B-Raf抑制剂,共设计并合成了25个新的目标化合物并进行了活性研究,其中化合物B24对BRAFV600E突变型的酶抑制活性IC5o为0.63μM。
【作者】陈先杰；
【导师】姚祝军；柳红；蒋华良；
【作者基本信息】南京大学，有机化学，2014，博士
【关键词】螺环氧化吲哚；不对称催化；ALK激酶抑制剂；B-Raf激酶抑制剂；

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