肺动脉栓塞患者服用华法林后首次达标时间及影响因素分析

【摘要】目的：本文通过回顾性研究分析应用华法林的急性肺动脉栓塞(PTE)患者,探讨华法林首次达标时间的影响因素。方法：选取2008年1月到2013年6月入院经肺动脉强化CT(CTPA)或者肺通气灌注扫描首次确诊的PTE患者，收集患者人口统计学资料、烟酒摄入史、基础疾病、肝肾功能、血常规、国际标准化比值INR监测、华法林剂量调整以及合并用药等情况。根据INR的不同达标时间(INR连续两天或两天以上达目标范围2.0-3.0)分为四组：Ⅰ组：达标时间≤7d、Ⅱ组：7d<达标时间≤14d、Ⅲ组：14d<达标时间≤28d、Ⅳ组：达标时间>28d；追踪观察90天了解INR动态变化、抗凝疗效以及不良事件包括出血(出血分轻微出血和严重出血)、再栓塞等情况，探讨各因素与INR四个达标时间段、达标前过度抗凝INR>4的相关性。结果：1单因素统计分析1.1华法林初始剂量302例患者中初始剂量以2.5mg、3mg、5mg为主，其达标时间分别集中在14～28天(44.14%)、7～28天(60.25%)、1～7天(41.67%)，差异有统计学意义(P=0.001)，结果显示初始剂量是首次达标时间的影响因素。1.2人口统计学资料1.2.1年龄、性别302例患者在INR四个达标时间段的平均年龄分别为57.76±15.68岁、56.18±13.37岁、56.56±14.64岁、57.22±13.15岁，四组年龄差异无统计学意义(P=0.913)；302例患者中，多数男性和女性的达标时间均<28天，其比例为84.62%、84.88%，差异无统计学意义(P=0.287)；结果显示年龄、性别对首次达标时间均无影响。1.2.2BMI302例患者中，身体质量指数BMI正常者(BMI18.5～23.9kg/m2)达标时间以≤7d为主(36.59%)，超重者(BMI24.0～26.9kg/m2)达标时间<28天的分布比例较为平均，以15～28天为主(33.33%)，I度肥胖者(BMI27～29.9kg/m2)达标时间以15～28天(43.90%)为主，但所占比例比超重者高，而II度肥胖者(BMI≥30kg/m2)则以>28天为主(33.33%)，差异有统计学意义(P<0.001)，结果显示BMI是首次达标时间的影响因素。1.3烟酒史、基础疾病302例患者中，酒精摄入者和无酒精摄入者的达标时间均<28天，其比例为84.51%、88.89%，差异无统计学意义(P=0.316)；吸烟者达标时间以1～7天(35.29%)和15～28天(35.04%)为主，无吸烟者则以8～28天为主(64.95%)，差异无统计学意义(P=0.107)；结果显示烟酒摄入对首次达标时间均无影响。302例患者中,71.43%的心力衰竭者达标时间<14天，64.24%的无心力衰竭者达标时间>14天，差异有统计学意义(P<0.001),结果显示心力衰竭能影响华法林首次达标时间，而高血压病(包括血压控制稳定者及不稳定者)、糖尿病、恶性肿瘤对首次达标时间均无影响。1.4临床实验室资料所有患者中，用药前肝功能不全者达标时间以1～7天(36.36%)和15～28天(40.91%)为主，肝功能正常者则以8～28天为主(62.79%)，差异有统计学意义(P=0.019)。302例患者中，血浆白蛋白(ALB)正常组(ALB35～45g/L)达标时间以14～28天(34.88%)为主，ALB轻度降低组(ALB25～35g/L)达标时间比例分布较为平均，以≤7天(29.41%)和>28天(25.53%)为主，差异无统计学意义(P=0.754)。302例患者肾功能用内生肌酐清除率Ccr代表肾小球滤过率GRF，肾功能正常组(Ccr≥90ml/min)、轻度降低组(Ccr69～89ml/min)、中度降低组(Ccr30～59ml/min)达标时间分别集中在14～28天(43.84%)、7～14天(30%)、14～28天(40.91%)，差异无统计学意义(P=0.224)。302例患者中无贫血者、轻度贫血者(血红蛋白HGB90～120g/L)、中度贫血者(HGB60～90g/L)达标时间分别集中在<28天(86.78%)、>14天(71.43%)、≤14天(77.77%)，差异无统计学意义(P>0.05)。上述结果显示肝功能是首次达标时间的影响因素，而ALB、肾功能、贫血对首次达标时间均无影响。1.5应用药物1.5.1抗菌药物302例患者中，头孢菌素药物应用者达标时间以≤7天(30.25%)和15～28天(36.79%)为主，非应用者则以8～28天为主(66.66%)，差异有统计学意义(P<0.05)；左氧氟沙星药物应用者达标时间以≤7天为主(45.83%)，非应用者则以15～28天(39.37%)为主，差异有统计学意义(P<0.05)；结果显示头孢菌素、左氧氟沙星是首次达标时间的影响因素，而青霉素类广谱抗生素、抗真菌药物对首次达标时间无影响。1.5.2心血管药物所有应用的心血管药物中，高选择β受体阻滞剂(美托洛尔、比索洛尔)、他汀类降脂药物(辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀)、利尿剂(螺内酯、呋塞米)、钙通道阻滞剂(硝苯地平)、阿司匹林、ACEI药物经统计分析后，P值均>0.05,差异无统计学意义，结果显示对首次达标时间无影响。1.5.3其他药物活血化瘀药物应用者达标时间集中在8～28天(65.95%),非应用者达标时间集中在15～28天(35.34%)和>28天(25%),差异有统计学意义(P=0.001)，结果显示活血化瘀药物是首次达标时间的影响因素。质子泵抑制剂(埃索美拉唑、奥美拉唑)、肾上腺皮质激素经统计分析后，P值均>0.05,差异无统计学意义，对首次达标时间无影响。经单因素分析结果显示：初始剂量、BMI、肝功能、心力衰竭及应用药物中的左氧氟沙星、头孢菌素、活血化瘀药物均影响华法林的首次达标时间。2有序logistic回归分析将单因素分析有统计学意义的影响因素纳入有序Logistic回归分析，其结果如下：2.1初始剂量2.5mg、3mg组的OR>1且P<0.05，结果显示初始剂量2.5mg、3mg组相对于5mg组延长首次达标时间的几率增加。2.2超重组和BMI正常组的OR<1且P<0.05,而I度肥胖组OR=2.08>1且P=0.269>0.05，结果显示相对于II度肥胖组，超重和BMI正常组能缩短首次达标时间；而I度肥胖组和II度肥胖组在延长首次达标时间的几率无统计学差异。2.3肝功能不全组OR=0.011<1且P=0.006<0.05，结果显示相对于肝功能正常者，肝功能不全能缩短首次达标时间。2.4心力衰竭组OR=0.025<1且P=0.002<0.05,结果显示相对于无心力衰竭者，心力衰竭能缩短首次达标时间。2.5无左氧氟沙星组OR=1.375>1且P<0.05,结果显示相对于左氧氟沙星药物应用组，非左氧氟沙星药物应用组延长首次达标时间的几率增加。2.6头孢菌素和活血化瘀药物的OR值>1，且P>0.05，结果显示头孢菌素、活血化瘀药物不是首次达标时间的影响因素。经有序Logistic回归分析结果显示初始剂量、BMI、肝功能、心力衰竭、左氧氟沙星是首次达标时间的独立影响因素。3抗凝疗效及不良反应发生率3.1抗凝治疗华法林治疗90天后，复查CTPA显示肺动脉血栓消失，且无明显相关症状者为治愈，治愈率达23.4%。CTPA显示肺动脉血栓栓塞面积减小或者临床症状减轻者为好转，好转率达76.6%；无治疗无效者。3.2不良反应不良反应包括出血及再栓塞，而出血分为轻微和严重出血，服用华法林90天内出血发生率为27.15%，其中轻微、严重出血发生率分别为23.84%、3.32%；90天内再栓塞发生率仅为1.54%。4单因素分析与达标前INR>4相关的影响因素过度抗凝指标—达标前INR>4.0的比例能反映相关因素增强华法林抗凝作用的强度，甚至反映出血发生风险的程度，其分析结果如下：4.12.5mg组、3mg组、5mg组在达标前INR>4的比例分布差异无统计学意义(14.53%、18.06%、23.33%，P=0.482)；4.2BMI正常组、超重组、I度肥胖组、II度肥胖组在达标前INR>4.0的比例分布差异无统计学意义(7.32%、8.89%、4.88%、4.17%，P=0.332)；4.3心力衰竭者比无心力衰竭者在达标前INR>4.0的比例要低，但差异无统计学意义(0%、7.3%，P=0.14)；4.4肝功能不全者比肝功能正常者在达标前INR>4.0的比例要高，且差异有统计学意义(11.54%、4.91%，P=0.043)。4.5头孢菌素药物应用者比非应用者在达标前INR>4.0的比例要高，但差异无统计学意义(7.56%、6.01%，P=0.597)；活血化瘀药物应用者比非应用者在达标前INR>4.0的比例要高，但差异无统计学意义(8.65%、3.42%，P=0.075)；左氧氟沙星药物应用者比非应用者在达标前INR>4的比例要高，且差异有统计学意义(12.20%、4.55%，P=0.017)；上述结果显示肝功能不全与左氧氟沙星的应用与达标前过度抗凝INR>4相关。5华法林维持剂量的单因素统计分析5.1人口统计学资料302例患者中，男性、女性的华法林平均维持剂量为3.50±1.33mg、3.28±1.30mg，差异无统计学意义（P=0.109）；青年组（年龄≤40岁）、中年组（年龄为41～65岁）、老年组（年龄>65岁）的平均维持剂量分别为3.76±1.86mg、3.56±1.22mg、3.05±1.43mg，随着年龄的增加，华法林维持剂量逐渐减小，且差异有统计学意义（P=0.004）；BMI正常组、超重组、Ｉ度肥胖组、II度肥胖组平均维持剂量分别为3.24±1.43mg、3.26±1.27mg、3.42±1.13mg、3.50±1.33mg,随着BMI指数的增加，其维持剂量也随之增大，且差异有统计学意义（P=0.013）。上述结果显示年龄、BMI均为华法林维持剂量的影响因素，而性别对其无影响。5.2基础疾病及烟酒摄入302例患者中，吸烟者、无吸烟者的华法林平均维持剂量为3.50±1.32mg、3.20±1.30mg，差异无统计学意义（P=0.063）；酒精摄入者、无酒精摄入者的华法林平均维持剂量为3.42±1.33mg、3.15±1.09mg，差异无统计学意义（P=0.463）。结果显示烟酒摄入对华法林维持剂量无影响。302例患者中，心力衰竭者及非心力衰竭者的平均维持剂量为2.81±1.42mg、3.50±1.27mg，心力衰竭者比非心力衰竭者的维持剂量要低，且差异有统计学意义（P=0.003）；结果显示心力衰竭是华法林维持剂量的影响因素，而高血压(包括血压控制稳定者及不稳定者)、糖尿病、恶性肿瘤对维持剂量无影响。5.3临床实验室资料302例患者中，用药前肝功能不全者、肝功能正常者的华法林平均维持剂量为2.87±1.47mg、3.55±1.24mg，肝功能不全者的维持剂量相对较低，且差异有统计学意义（P=0.001）；结果显示肝功能是维持剂量的影响因素，而ALB、肾功能、贫血对维持剂量无影响。5.4合并药物302例患者中，应用的抗菌药物：头孢菌素、青霉素类抗生素、左氧氟沙星药物经统计分析后P值均>0.05,差异无统计意义，结果显示头孢菌素、青霉素类抗生素、左氧氟沙星对华法林维持剂量无影响。所有应用的心血管药物中，高选择β受体阻滞剂(美托洛尔、比索洛尔)、他汀类降脂药物(辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀)、利尿剂(螺内酯、呋塞米)、钙通道阻滞剂(硝苯地平)、阿司匹林、ACEI药物经统计分析后，P值均>0.05,差异无统计学意义，结果显示以上心血管药物对维持剂量无影响。302例患者中，活血化瘀药物、质子泵抑制剂、肾上腺皮质激素经统计分析后P值均>0.05,差异无统计意义，结果显示上述三种药物对维持剂量无影响。经单因素分析结果显示：年龄、BMI、心力衰竭、肝功能均为华法林维持剂量的影响因素。6维持剂量相关的多元线性回归分析单因素分析中有统计学意义的影响因素：年龄、BMI、肝功能、心力衰竭分别用X1、X2、X3、X4表示，维持剂量用Y表示，X1、X2、X3、X4纳入维持剂量Y的多元线性回归分析，其结果如下：6.1年龄的偏回归系数B=-0.001，结果显示年龄与华法林维持剂量呈负性相关，即随着年龄的增加，华法林的维持剂量随之减少。6.2BMI的B=0.063，结果显示BMI与华法林维持剂量呈正性相关，即随着BMI的增大，华法林维持剂量也随之增加。6.3肝功能的B=-0.257，结果显示肝功能与华法林维持剂量呈负性相关，即肝功能不全者，其华法林维持剂量将会降低。6.4心力衰竭的B=-0.043，结果显示心力衰竭与华法林维持剂量呈负性相关，即心力衰竭者，其华法林维持剂量将会降低。6.5年龄、BMI、肝功能、心力衰竭对华法林维持剂量的影响系数Beta分别为-0.015、0.187、-0.155、-0.023，结果显示以上因素对维持剂量的影响强度由强到弱的顺序依次为：BMI、肝功能、心力衰竭、年龄。6.6经多元线性回归分析得到维持剂量的计算公式：Y(mg)=2.574-0.001X1+0.063X2-0.257X3-0.043X4结论：影响华法林首次达标时间和维持剂量的因素是多方面的：1经单因素分析得到：初始剂量、BMI、肝功能、心力衰竭、应用药物中的左氧氟沙星、头孢菌素、活血化瘀药物均影响华法林的首次达标时间。2经有序logistic回归分析得到：初始剂量、BMI、肝功能、心力衰竭、左氧氟沙星是首次达标时间的独立影响因素。3单因素分析与达标前INR>4相关的影响因素包括：肝功能不全与左氧氟沙星的应用能显著增强华法林抗凝疗效，且增加不良反应出血的发生风险。4单因素分析结果显示年龄、BMI、肝功能、心力衰竭均为华法林维持剂量的影响因素。5经多元线性回归分析结果显示年龄(X1)、肝功能（X3）、心力衰竭（X4）与华法林维持剂量呈负性相关,而BMI(X2)与华法林维持剂量呈正性相关。维持剂量Y的计算公式为Y(mg)=2.574-0.001X1+0.063X2-0.257X3-0.043X4
【作者】王海燕；
【导师】袁雅冬；
【作者基本信息】河北医科大学，内科学（专业学位），2014，硕士
【关键词】华法林；首次达标时间；影响因素；INR；肺栓塞；

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