线粒体ATP敏感性钾通道在右美托咪定预处理对大鼠在体心肌缺血再灌注心脏保护中的作用

【摘要】心血管疾病已经成为全球人类死亡的一个重要原因，其中因心律失常造成的心脏猝死占有很大的比重。冠心病是临床最常见的一类心血管疾病，其主要病理表现为急性心肌缺血/再灌注损伤。临床上各种类型的心肌缺血均可引发心律失常，其中以室性心律失常为主，因此，预防和治疗心律失常是降低心血管疾病死亡率的重要手段之一。右美托咪定是一种新型高效、高选择性的α2肾上腺素能受体激动剂，具有降低交感神经张力，减少儿茶酚胺释放，抑制炎症介质的释放等作用。研究表明右美托咪定具有心脏保护作用，但其具体机制尚未阐明。研究显示线粒体ATP敏感性钾通道（mito-KATP）在心肌缺血再灌注损伤中起重要作用，线粒体ATP敏感性钾通道开放后能够促进Cx43蛋白磷酸化。研究显示Cx43蛋白与心律失常的发生有着密切的关系。右美托咪定预处理对缺血再灌注心脏的保护作用是否跟上述机制有关尚不清楚。目的：探讨线粒体ATP敏感性钾通道在右美托咪定预处理对大鼠在体心肌缺血再灌注心脏保护中的作用。方法：36只大鼠（270-320g）随机分为6组（n=6）：缺血/再灌注组（I/R）、Dexmedetomidine组(DEX)、Yohimbine组(YOH)、5-Hydroxydecanoicacidsodiumsalt组（5-HD）、Dexmedetomidine+Yohimbine组（DEX+YOH）及Dexmedetomidine+5-Hydroxydecanoicacidsodiumsalt组(DEX+5-HD)。大鼠称重后以戊巴比妥钠（50mg/kg,IP）麻醉，通过左股动脉动脉插管描记动脉血压，针形电极插入四肢皮下引导标准Ⅱ导联心电图。利用在体大鼠冠脉结扎法，给予心脏30min缺血和120min再灌注处理，期间观察血流动力学指标及标准Ⅱ导联心电图，采用心律失常评分评价心律失常严重程度，再灌注结束后取左心室心肌组织，-80℃冰箱保存，采用Westernblot法测定Cx43和p-Cx43的蛋白含量。I/R组大鼠结扎前30min静脉输注等容量生理盐水，然后接受30minLAD结扎心脏缺血和120minLAD松开再灌注处理。DEX组大鼠在LAD结扎前接受DEX1μg/kg的剂量静脉泵注10min，然后以0.7μg/kg/h的速率维持15min，其余同I/R组大鼠接受缺血再灌注处理。YOH组大鼠在LAD结扎前接受YOH1mg/kg的剂量静脉泵注5min，然后以0.5mg/kg/h的速率维持25min，其余同I/R组大鼠接受缺血再灌注处理。DEX+YOH组大鼠在LAD结扎前接受YOH1mg/kg的剂量静脉泵注5min，然后以0.5mg/kg/h的速率维持25min，5min后接受DEX1μg/kg的剂量静脉泵注10min，然后以0.7μg/kg/h的速率维持15min，其余同I/R组大鼠接受缺血再灌注处理。5-HD组大鼠在LAD结扎前接受5-HD5mg/kg的剂量静脉泵注30min，其余处理同I/R组大鼠。DEX+5-HD组大鼠在LAD结扎前接受5-HD5mg/kg的剂量静脉泵注25min，5min后接受DEX1μg/kg的剂量静脉泵注10min，然后以0.7μg/kg/h的速率维持15min，其余同I/R组大鼠接受缺血再灌注处理。结果：1心肌缺血/再灌注期间出现不同类型的心律失常，包括室性期前收缩、室性心动过速和室颤。其中DEX组大鼠心律失常评分明显小于IR（P<0.01），YOH组和5-HD组大鼠心律失常评分与IR组相比，差异无统计学意义（P>0.05），DEX+YOH组和DEX+5-HD组与DEX组相比差异有统计学意义（P<0.05）；2在结扎冠脉后，各组大鼠的动脉血压均下降，DEX组大鼠的SAP和DAP的下降显著小于IR组，差异有统计学意义（P<0.05）；YOH组和5-HD组与IR组相比，差异无统计学意义（P>0.05）；DEX+YOH组和DEX+5-HD组与DEX组相比差异有统计学意义（P<0.05）。再灌注期间，各组的动脉血压均能逐渐恢复，DEX组大鼠的SAP和DAP的恢复明显高于IR组，差异有统计学意义（P<0.05）；YOH组和5-HD组与IR组相比，差异无统计学意义（P>0.05）；DEX+YOH组和DEX+5-HD组与DEX组相比，差异有统计学意义（P<0.05）。3在结扎LAD前，各组大鼠的左心室功能（包括LVSP、LVEDP、±LVdP/dtmax、）均无明显差别（P>0.05）。LAD结扎30min后各组左心室功能均受到抑制。DEX组与IR组相比，差异有统计学意义（P<0.05）；DEX+YOH组和DEX+5-HD组与DEX组相比，差异有统计学意义（P<0.05）；YOH组和5-HD组与IR组相比，差异无统计学意义（P>0.05）。再灌注120min时各组左心室功能均有恢复，DEX组与IR组相比，差异有统计学意义（P<0.05）；DEX+YOH组和DEX+5-HD组DEX组相比，差异有统计学意义（P<0.05）；YOH组和5-HD组与IR组相比，差异无统计学意义（P>0.05）。4WesternBlot检测各组大鼠的Cx43和P-Cx43蛋白表达，与IR组相比，DEX组的Cx43和P-Cx43含量明显增高，差异有统计学意义（P<0.05）；DEX+YOH组和DEX+5-HD组DEX组相比，Cx43和P-Cx43含量明显减少，差异有统计学意义（P<0.05）；YOH组和5-HD组与IR组相比，差异无统计学意义（P>0.05）结论：右美托咪定具有抗心肌缺血/再灌注心律失常的作用，并可促进缺血/再灌注后心功能的恢复，此作与其激动α2受体开放线粒体ATP敏感性钾通道，促进心肌Cx43蛋白磷酸化有关。
【作者】朱康生；
【导师】贾慧群；
【作者基本信息】河北医科大学，麻醉学，2014，硕士
【关键词】右美托咪啶；缺血/再灌注；心律失常；线粒体KATP通道；Cx43蛋白；

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