不同时间饲喂辛伐他汀或依折麦布/辛伐他汀对家兔动脉粥样硬化病变的影响

【摘要】目的：大量研究证明他汀类药物可明显抑制胆固醇合成，有效降低血清胆固醇水平，并具有抗炎、抗氧化应激、稳定斑块、保护血管内皮等重要功能。依折麦布是胆固醇吸收抑制剂，作用于胆固醇肠道吸收环节，减少肠道内胆固醇的吸收。众所周知，应用调脂药物获益于胆固醇水平的降低，主要是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降低，进而延缓动脉粥样硬化（AS）斑块的形成及发展。依折麦布联合辛伐他汀，其降胆固醇效果具有协同作用，能够更为有效的降低LDL-C水平，因而理论上其抗AS作用应更加明显，但迄今这一推测尚缺乏充分的临床研究证据。目前对于不同时间服用调脂药物对其疗效的影响尚缺乏相关研究证明，且不同时间应用调脂药物对于AS病变发生发展的影响的研究报道也很少。本研究以家兔为研究对象，饲以高脂饮食（基础饲料+2%猪大油+1%胆固醇），通过比较不同时间（早上和晚上）饲喂辛伐他汀或依折麦布/辛伐他汀对家兔血脂、血管管腔面积（LA）、斑块面积（PA）、管腔狭窄率（即PA与LA之比，PA/LA）的影响，以及对斑块处表达基质金属蛋白酶2（MMP-2）、MMP-9、基质金属蛋白酶组织抑制物-1（TIMP-1）的影响，探讨AS模型家兔早晚应用辛伐他汀或依折麦布/辛伐他汀的调脂、抗AS作用，以及两种治疗方案的调脂与抗AS作用。方法：健康雄性家兔32只，3月龄，体质量2.10±0.24Kg，常规饲养于河北省人民医院动物中心。实验前对家兔适应性喂养基础饲料1周，待其代谢状况稳定及适应周围环境后，将其随机分为5组，并抽血测定血清甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和LDL-C水平。A组为对照组，共6只家兔，仅给予高脂饲料喂养。其余4组家兔在饲喂高脂饲料的同时分别给予早晨饲喂辛伐他汀10mg（B组，7只），或晚上饲喂辛伐他汀10mg（C组，7只），或早晨饲喂依折麦布/辛伐他汀5/10mg（D组，6只），或晚上饲喂依折麦布/辛伐他汀5/10mg（E组，6只）。共饲养8周，之后处死各组家兔，抽血并留取主动脉组织进行病理检测，测算主动脉管腔狭窄率，对主动脉组织进行免疫组织化学染色处理，通过图像分析系统（ImageProPlus6.0）检测动脉斑块处MMP-2、MMP-9及TIMP-1的平均光密度值。整理实验数据，通过SPSS13.0统计分析软件进行处理，当P＜0.05时，可认为差异有统计学意义。结果：1早晚饲喂辛伐他汀或依折麦布/辛伐他汀对AS模型家兔血脂参数的影响实验前对各组参数数据进行分析处理。结果显示各组家兔TC、TG、LDL-C和HDL-C水平无差异。实验8周后，各组数据符合方差分析条件。数据处理结果显示各实验组家兔较对照组血清TC、LDL-C及TG水平均显著下降，且具有统计学意义，但B组和C组无差异，D组和E组无差异。D组和E组的TC、LDL-C及TG水平分别较B组和C组进一步降低，差异有统计学意义。D组和E组HDL-C水平无差异，A组、B组和C组的HDL-C水平无差异，但B组和C组HDL-C水平较A组轻度降低，但差异无统计学意义。D组和E组较A组、B组和C组的HDL-C明显降低，差异有统计学意义。2早晚饲喂辛伐他汀或依折麦布/辛伐他汀对动脉管腔狭窄率的影响实验8周后，各组家兔的血管管腔狭窄率符合正态性分布且方差齐，采用方差分析法进行数据处理。结果显示A组与B、C、D、E组的管腔狭窄率有差异，P＜0.05，差异有统计学意义，A组的血管狭窄率较其他各组均明显增加。B组和C组的管腔狭窄率无差异，D组和E组的管腔狭窄率无差异。D组和E组的管腔狭窄率分别较B组和C组明显减低，且差异均有统计学意义。3早晚饲喂辛伐他汀或依折麦布/辛伐他汀对MMP-2、MMP-9和TIMP-1的影响实验8周后，经统计学分析，A组与B组、C组、D组、E组的MMP-2、MMP-9和TIMP-1平均光密度值均有差异。A组的平均光密度与其他各组相比明显升高，差异均有统计学意义。B组与C组的MMP-2、MMP-9及TIMP-1的平均光密度无差异，D组与E组的MMP-2、MMP-9及TIMP-1的平均光密度无差异；D组与E组的MMP-2、MMP-9和TIMP-1平均光密度分别较B组和C组明显降低，且差异均有统计学意义。结论：1辛伐他汀及依折麦布/辛伐他汀均可显著降低血清中TG、TC和LDL-C水平，依折麦布联合辛伐他汀较单用辛伐他汀具有更好的降脂效果；辛伐他汀对HDL-C水平无明显影响，而依折麦布联合辛伐他汀会降低HDL-C水平。早晚应用辛伐他汀或依折麦布/辛伐他汀对血脂的影响无显著差别。2辛伐他汀及依折麦布/辛伐他汀均能有效控制血管动脉斑块的形成和发展，降低管腔狭窄率，且依折麦布联合辛伐他汀较单用辛伐他汀对抑制斑块形成及发展的作用更优，能更好的发挥抗AS作用；早晚应用辛伐他汀或依折麦布/辛伐他汀对抑制斑块形成及发展的影响无显著差别。3辛伐他汀及依折麦布/辛伐他汀均可显著降低AS斑块MMP-2、MMP-9及TIMP-1的表达，且依折麦布/辛伐他汀较单用辛伐他汀能更显著的抑制MMP-2、MMP-9和TIMP-1的表达，提示联合治疗具有更好的稳定斑块，保护内皮功能的作用；早晚应用辛伐他汀或依折麦布/辛伐他汀对斑块MMP-2、MMP-9和TIMP-1的表达没有明显影响。
【作者】韩爽；
【导师】郭艺芳；
【作者基本信息】河北医科大学，内科学，2014，硕士
【关键词】辛伐他汀；依折麦布；动脉粥样硬化；金属蛋白酶；血脂；

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