激酶抑制剂筛选新方法及钯催化苯肼的Suzuki偶联反应研究

【摘要】在药物研发中对具有生物活性的物质进行快速筛选是先导化合物开发的关键技术之一。蛋白激酶、G蛋白偶联受体和离子通道并称药物设计的三大靶点,蛋白激酶抑制剂作为潜在的抗癌、抗肿瘤治疗药物而成为研究的热点。目前的蛋白激酶活性物质筛选方法如稳定同位素法、酶联免疫法、毛细管电泳法和荧光多肽法等都具有一定的局限性。本论文拟发展一种基于γ-[18O4]-ATP稳定同位素结合MALDI-TOF质谱技术的蛋白激酶抑制剂筛选的新方法,该方法具有上述四种筛选法的所有优点：灵敏度高、分析速度快、经济实惠、适用于大规模的药物筛选。实验以PKA为模型,Kemptide为底物模拟肽,采用非放射性18O稳定同位素标记ATP的γ-磷酸根,并与非标记的ATP进行平行测试,证明了稳定性同位素标记的γ-P-18O4-ATP与正常ATP的等效性、在激酶反应体系中的稳定性以及采用已知蛋白激酶GSK3P抑制剂测试方法的精确性,所测的ICso值基本与文献符合,建立了GSK3β激酶抑制剂筛选新方法。联苯类化合物作为有机分子的重要骨架,存在于各种天然产物中。同时也是一类极其重要的有机合成中间体,广泛应用于药物、染料、有机材料等领域。目前合成联苯类化合物有大量方法,包括电化学合成法、分子内偶联法、有机金属偶联法等,其中通过有机金属交叉偶联反应合成联苯类化合物在现代有机合成中占据举足轻重的地位。有机金属交叉偶联反应主要包括Stille偶联反应、Hiyama偶联反应、Negishi偶联反应、Suzuki偶联反应等。这些偶联反应不断向开发新型偶联试剂方向发展。本论文发展了一种新型合成联苯类化合物的钯催化交叉偶联反应,将苯肼第一次用于经典的Suzuki交叉偶联反应中。苯肼作为一种新型偶联试剂具有稳定、易得等特点。该反应以醋酸钯为催化剂,反应条件温和,底物适应性好,合成了23个化合物,所有化合物都经过1HNMR、13CNMR、GC-MS和IR等表征。
【作者】彭智敏；
【导师】许鹏翔；赵玉芬；
【作者基本信息】厦门大学，有机化学，2014，硕士
【关键词】蛋白激酶；抑制剂；稳定同位素；MALDI-TOF-MS；联苯；钯催化；交叉偶联；苯肼；

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