小肠旷置术与小肠切除术治疗非肥胖型糖尿病大鼠的疗效及机制研究

【摘要】第一部分三种不同的小肠旷置术治疗非肥胖型糖尿病大鼠手术模型的建立目的：建立三种不同的小肠旷置术治疗非肥胖型糖尿病大鼠的手术模型并观察其降糖疗效。方法：SD大鼠60只,采用腹腔内一次性注射链脲佐菌素(STZ,65mg/kg)的方法建立非肥胖型糖尿病(NOD)大鼠模型,造模成功一周后,选取48只NOD大鼠随机分配为4组,即(1)侧侧吻合加近端肠袢捆扎法小肠旷置术(Jejunoilealbypassbyside-to-sideintestinalanastomosisplusproximalloopligation,SSJIBL)组；(2)侧侧吻合法小肠旷置术(Jejunoilealbypassbyside-to-sideintestinalanastomosis,SSJIB)组；(3)端侧吻合法小肠旷置术(Jejunoilealbypassbyend-to-sideintestinalanastomosis,ESJIB)组；(4)假手术(Sham)组,每组大鼠12只。术前及术后1、2、3周测定大鼠的体重,24小时进食量,空腹血糖(Fastingbloodglucoselevel,FBG),术前及术后3周测定口服葡萄糖耐量试验(Oralglucosetolerancetest,OGTT)。结果：术后三周,SSJIBL组大鼠死亡2只,SSJIB组死亡2只,ESJIB组死亡4只,Sham组死亡5只。术后3周,SSJIBL和SSJIB两组体重高于ESJIB和Sham组,SSJIBL和SSJIB两组无统计学差异,ESJIB和Sham两组亦无统计学差异；SSJIBL和ESJIB两组24小时进食量均低于SSJIB和Sham两组,SSJIBL和ESJIB两组无统计学差异,SSJIB和Sham两组亦无统计学差异；术后1至3周,SSJIBL和SSJIB两组FBG均明显低于Sham组,而ESJIB组FBG水平和Sham组无统计学差异,同时,SSJIBL组FBG明显低于SSJIB和ESJIB两组,SSJIB组和ESJIB组无统计学差异；术后3周,和Sham组对比,SSJIBL、SSJIB和ESJIB三手术组葡萄糖耐量均明显改善,其中SSJIBL组葡萄糖耐量改善程度明显优于SSJIB和ESJIB两组,SSJIB组优于ESJIB组。结论：1、成功建立了SSJIBL、SSJIB和ESJIB三种不同的小肠旷置术治疗NOD大鼠的手术模型；2.SSJIBL、SSJIB和ESJIB三种小肠旷置术均有改善NOD大鼠糖代谢的作用,以SSJIBL治疗效果最佳；3、“营养吸收不良”和“后肠机制”是小肠旷置术治疗NOD大鼠的两个重要机制。第二部分中远段小肠切除术治疗非肥胖型糖尿病大鼠的疗效及机制研究目的：建立一种研究“后肠假说”和“胆汁酸信号假说”的手术模型并借此模型来探讨末端回肠在小肠切除术后糖尿病缓解中的作用和机制。方法：本研究以高糖高脂饮食联合低剂量链脲佐菌素(STZ)诱导的非肥胖的糖尿病(NOD)大鼠为研究对象。将20只NOD大鼠随机分为保留末端回肠的中远段小肠切除术(midtodistalsmallbowelresectionwiththepreservationoftheterminalileum,DBRPI)和假手术(Sham)组两组。主要检测指标有：1、术前和术后各时间点的体重、24小时进食量、FBG、餐后血糖(Fedbloodglucoselevel,FEG)和OGTT;2、术前和术后4周和12周胰岛素耐量试验(Insulintolerancetest,ITT);3、术后12周空腹和葡萄糖刺激的血浆胰岛素(Insulin),胰高血糖素样肽-1(Glucagon-likepeptide-1,GLP-1),酪酪肽(PeptideYY,PYY);4、术后12周肝功能,血脂,总胆汁酸及胆红素水平。结果：DBRPI组体重、24小时进食量和FBG水平和Sham组均无明显差异；DBRPI组FEG,OGTT和胰岛素敏感性较Sham组明显改善；DBRPI组空腹和葡萄糖刺激的血浆Insulin,GLP-1和PYY水平较Sham组高,此外,DBRPI组血清甘油三酯,总胆汁酸和胆红素水平高于Sham组,游离脂肪酸水平低于Sham组。结论：1、DBRPI是一个简单有效的研究“后肠假说”和“胆汁酸信号途径”的手术模型；2、增加的胆汁酸水平刺激末端回肠分泌GLP-1可能是DBRPI术后提高NOD大鼠胰岛素敏感性以及改善NOD大鼠糖耐量的主要机制。第三部分小肠旷置术与小肠切除术治疗非肥胖型糖尿病大鼠的疗效及机制研究目的：本研究旨在建立不同的小肠旷置术和小肠切除术治疗STZ诱导的NOD大鼠模型,对以下问题进行探讨：1、不同手术方式的小肠旷置术对NOD大鼠的治疗疗效是否有差异；2、不同远端小肠保留长度的小肠旷置术和小肠切除术对NOD大鼠的治疗疗效是否有差异；3、在小肠旷置术缓解糖尿病的过程中,手术方式和远端小肠保留长度之间是否存在交互作用；4、小肠切除术治疗NOD大鼠的疗效是否优于小肠旷置术,其机制是否一致；5、小肠旷置术和小肠切除术治疗NOD大鼠的可能机制。方法：以STZ诱导的糖尿病大鼠为研究对象,采用四种手术方式,即侧侧吻合加近端肠袢捆扎法小肠旷置术(Jejunoilealbypassbyside-to-sideintestinalanastomosisplusproximalloopligation,SSJIBL),和端侧吻合法小肠旷置术(Jejunoilealbypassbyend-to-sideintestinalanastomosis,ESJIB),近端小肠部分切除术(Partialproximalsmallbowelresection,PBR)和假手术(Sham)组,每一种手术方式按远端小肠保留长度分成两组,即保留30cm小肠组(L-30cm)和保留40cm小肠组(L-40cm)。对以上各组糖尿病大鼠的各项指标进行对比分析。主要检测指标有：1、术前和术后各时间点的体重、进食量、FBG、OGTT;2、术前和术后2和12周ITT；3、术后12周空腹和葡萄糖刺激的血清Insulin,GLP-1和Leptin水平；4、术后12周肝功能,血脂,总胆汁酸,总胆红素及直接胆红素水平。结果：1、SSJIBL、ESJIB和PBR三组体重均和Sham组无统计学差异；L-40cm组术后体重高于L-30cm组和Sham组,而L-30cm组术后体重低于Sham组。2、SSJIBL、ESJIB和PBR三组术后进食量均低于Sham组,SSJIBL、ESJIB和PBR三组之间无统计学差异；L-30cm组术后进食量明显低于L-40cm组。3、对FBG和OGTT结果的析因分析显示：SSJIBL组的降糖效果明显优于ESJIB组及PBR组,而ESJIB和PBR两组无统计学差异；L-30cm组降糖效果明显优于L-40cm组；在小肠旷置术缓解NOD大鼠的FBG和OGTT过程中,手术方式和远端小肠保留长度存在交互作用。4、对胰岛素敏感性结果的析因分析显示：术后2周,SSJIBL组的胰岛素敏感性均高于ESJIB、PBR及Sham三组,而ESJIB,PBR和Sham三组之间无统计学差异；术后12周,SSJIBL和PBR两组胰岛素敏感性均高于ESJIB和Sham两组；L-30cm和L-40cm两组间无统计学差异；手术方式和远端小肠保留长度对术后胰岛素敏感性的影响无交互作用。5、术后12周,各手术方式组(含SSJIBL、ESJIB、PBR及Sham)及各远端小肠保留长度组(含L-30cm和L-40cm)之间空腹及葡萄糖刺激的Insulin和Leptin均无统计学差异；SSJIBL、ESJIB、PBR三组葡萄糖刺激的GLP-1均高于Sham组,且SSJIBL组高于ESJIB及PBR组,ESJIB和PBR两组之间无统计学差异,L-30cm和L-40cm两组之间无统计学差异。6、术后12周,各手术方式组(含SSJIBL、ESJIB、PBR及Sham)及各远端小肠保留长度组(含L-30cm和L-40cm)之间血清谷丙转氨酶,谷草转氨酶及血清白蛋白,甘油三酯,总胆固醇,高密度脂蛋白和低密度脂蛋白均无统计学差异；SSJIBL、ESJIB及PBR三组血清总胆红素,直接胆红素和总胆汁酸水平均高于Sham组,其中SSJIBL组间接胆红素高于ESJIB及PBR两组,ESJIB组总胆红素和直接胆红素高于PBR组；SSJIBL组血清游离脂肪酸水平低于ESJIB及PBR两组,而ESJIB及PBR两组均高于Sham组；L-30cm组血清直接胆红素水平高于L-40cm组。结论：1、SSJIBL、ESJIB以及PBR均可改善NOD大鼠糖代谢,以SSJIBL术式效果最佳,SSJIBL是一种简单,有效的治疗NOD大鼠模型。2、在SSJIBL、ESJIB和PBR术中,远端小肠的保留长度和治疗NOD大鼠的疗效密切相关,保留30cm(约占小肠总长度30%)远端小肠组对NOD大鼠的治疗疗效优于保留40cm(约40%)远端小肠组。3、远端小肠保留长度和SSJIBL,ESJIB以及PBR对NOD大鼠的减重作用密切相关,远端小肠保留30cm,而不是40cm的SSJIBL,ESJIB和PBR对NOD大鼠才具有减重作用。4、手术方式与远端小肠保留长度对NOD大鼠的治疗作用存在明显的交互作用。5、PBR治疗NOD大鼠的疗效并不优于SSJIBL和ESJIB,且其降糖机制和ESJIB类似。6、SSJIBL、ESJIB和PBR均可升高NOD大鼠血清GLP-1,TBIL及TBA水平,升高的TBA水平刺激末端回肠分泌GLP-1可能是SSJIBL、ESJIB和PBR治疗NOD大鼠的共同机制；体重减轻和饮食减少可能是ESJIB和PBR的降糖机制之一；降低的FFA水平和升高的DBIL水平和SSJIBL改善NOD大鼠胰岛素的敏感性密切相关。
【作者】段金元；
【导师】周建平；袁联文；
【作者基本信息】中南大学，临床医学，2014，博士
【关键词】糖尿病；小肠旷置术；减重手术；中远段小肠切除术；后肠假说；胆汁酸肠肝循环；近端小肠切除术；

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