多种显像剂PET/CT显像在胃癌评价中的实验及临床研究

【摘要】目的：胃癌在所有恶性肿瘤中发病率占第四位，死亡率据第二位，严重危害着人类健康。手术是治疗早期胃癌的最有效的方法，但术前对区域淋巴结状况以及有无远处转移的评价对指导治疗至关重要。18F–FDGPET已常规应用于多种恶性肿瘤的诊断和临床分期，如肺癌、淋巴瘤、结直肠癌、黑色素瘤等，但多项研究均显示18F–FDGPET在评价治疗反应以及预后方面有优势，但在胃癌原发灶诊断、区域淋巴结状况以及有无远处转移的评价方面，与腹部超声、超声内镜、MDCT以及MRI比较，18F–FDGPET均未表现出优势。随着其他正电子显像剂如18F-FLT、18F-FMISO的出现，这些显像剂是否能提高PET/CT在胃癌原发灶诊断、区域淋巴结状态及远处转移的评价效能目前研究尚少，因此本研究拟进行多种正电子显影剂的PET/CT显像，以评价不同正电子显像剂对胃癌的综合诊断效能。本研究分为以下三个部分：一、建立胃癌动物模型为多种正电子显像剂PET/CT动物显像做准备。以裸鼠为研究动物，皮下移植MKN45人胃癌细胞，动态观察瘤体生长情况并制作病理切片显微镜下观察肿瘤细胞情况；二、多种正电子显像剂在荷瘤裸鼠模型体内生物学分布及PET/CT显像研究。尾静脉注射18F-FDG和18F-FLT后60min、注射18F-FMISO后90min处死裸鼠，取瘤体及多器官称重并测定放射性计数，研究各显像剂在荷瘤裸鼠体内的生物学分布（%ID/g）；尾静脉注射18F-FDG、18F-FLT和18F-FMISO后用SimensTruepointBiography64PET/CT显像系统进行各组正电子显像剂PET/CT显像，观察18F-FDG、18F-FLT和18F-FMISO在荷MKN45胃癌裸鼠体内的PET/CT显像情况，初步评价三者在胃癌模型中的诊断价值；三、多种正电子显像剂PET/CT显像在胃癌中的临床应用研究。回顾性分析临床拟诊为胃癌、治疗前进行PET/CT检查的197例患者，探讨原发灶大小、不同病理类型及分期对18F-FDG、18F-FLT和18F-FMISO摄取程度的影响，以及18F-FDG、18F-FLT和18F-FMISO对胃癌的综合诊断效能。资料和方法：一、动物模型的建立和鉴定。将MKN45细胞悬液皮下移植入裸鼠（4~5周龄，体重13~16g），动态观察移植瘤的生长状况；移植4周后随机选取6只荷瘤裸鼠处死，解剖出瘤体，制作病理切片进行光镜下观察瘤细胞情况。二、多种正电子显像剂在荷瘤裸鼠体内的生物学分布及PET/CT显像研究。荷瘤裸鼠生物学分布研究：9只荷瘤裸鼠随机分成3组，A~C组，每组3只，尾静脉分别注射18F-FDG、18F-FLT和18F-FMISO后60min、60min和90min处死裸鼠进行生物学分布研究，分离各脏器和肿瘤组织，计算肿瘤和其他各脏器包括血样的每克组织百分摄入活度（%ID/g），以及肿瘤对正常组织和器官的%ID/g比值（T/NT）；荷瘤裸鼠不同显像剂PET/CT显像研究：24只荷瘤裸鼠随机分成3组，A1~C1组，每组8只，A1组行18F-FDGPET/CT显像，B1组行18F-FLTPET/CT显像，C1组行18F-FMISOPET/CT显像，对比不同显像剂在裸鼠移植瘤的摄取情况，评价移植瘤对不同正电子显像剂的摄取情况。三、多种正电子显像剂PET/CT显像在胃癌中的临床应用研究。（1）通过对2011年1月至2014年3月的197例临床拟诊为胃癌的患者的PET/CT显像进行回顾性分析，所有197例均进行了18F-FDGPET/CT显像，其中46例行18F-FDGPET/CT后1周内进行了18F-FLTPET/CT显像，26例行18F-FDGPET/CT后1周内进行了18F-FMISOPET/CT显像；（2）对每种正电子显像剂的PET/CT图像均进行视觉分析和半定量分析，计算病变组织、区域淋巴结以及远处转移灶的SUVmax；（3）分别计算18F-FDG、18F-FLT、18F-FMISOPET/CT对胃癌原发灶、区域淋巴结诊断的灵敏度和特异性，以及18F–FDG对胃癌远处转移诊断的灵敏度，综合评价18F-FDG、18F-FLT、18F-FMISOPET/CT对胃癌诊断的综合效能。统计学分析：采用SPSS17.0统计软件包，各组之间均数的比较采用配对t检验，率的比较采用卡方检验，以P＜0.05为有统计学意义。结果一、39只裸鼠成瘤率100%，右侧腋部皮下移植MKN45人胃癌细胞后14天均长出直径约5mm的瘤结节，肿瘤体积大于50mm3，自第3周肿瘤生长迅速，21天肿瘤长径约9.5mm，肿瘤体积超过200mm3，28天及35天后肿瘤长径分别约18mm和19.5mm，肿瘤平均体积约500mm3和750mm3。移植瘤初期为圆形、卵圆形，之后逐渐变得不规则，表面凹凸不平，呈结节融合状。切面呈灰白色，质韧，半透明，与临床胃腺癌组织标本相似。组织切片见大量异形细胞团，部分细胞呈印戒状，异形细胞核仁明显，可见较多核分裂相，保留了原始细胞的特性。二、3种显像剂在荷瘤裸鼠模型体内的生物学分布和PET/CT显像。（1）3种显像剂在荷胃癌移植瘤裸鼠体内的生物学分布情况：①18F-FDG在荷瘤裸鼠移植瘤和各组织或器官的每克组织百分摄入活度（%ID/g）从高到低依次为：肿瘤＞心肌＞肾＞脾脏，在血和肌肉中较低；18F-FLT组依次为：肿瘤＞肝脏＞肾脏，在血、心、肺和肌肉中较低；18F-FMISO组依次为：肾脏＞肿瘤＞肝脏，在血、脾脏和肌肉中较低；18F-FDG组和18F-FLT组肿瘤与血、肿瘤与肌肉、肿瘤和肺的%ID/g比值（T/NT）均大于2，18F-FMISO组仅肿瘤与肌肉的%ID/g比值（T/NT）大于2；②18F-FDG组瘤体%ID/g明显高于18F-FLT组和18F-FMISO组，差别有统计学意义（P均＜0.01），但18F-FLT组和18F-FMISO组瘤体%ID/g差别无统计学意义（P＞0.05）；③18F-FDG组和18F-FLT组、18F-FDG组和18F-FMISO组各器官或组织以及肿瘤与血、肿瘤与肌肉、肿瘤与肺的%ID/g比值（T/NT）差别均有统计学意义（P值均小于0.002），而18F-FLT组和18F-FMISO组除在肝、脾的%ID/g差别有统计学意义（t值分别为3.805，9.799，P值分别为0.007和0.000），余差别均无统计学意义（P均大于0.05）。（2）3种显像剂PET/CT显像情况：①移植瘤部位均见不同程度的摄取，18F-FDG摄取最高，其次是18F-FLT，摄取最低的是18F-FMISO，移植瘤摄取18F-FDG、18F-FLT和18F-FMISO的平均SUV值（SUVmean）分别约6.76、4.88和3.48，经两两配对t检验差别均有统计学意义（t值分别为3.147，6.285和10.24，P值分别为0.016，0.000和0.000）；②除肿瘤摄取外，FDG在裸鼠脑、肾脏、肝脏部位有明显摄取，FLT在裸鼠肾脏、肝脏、脾脏有明显的摄取，FMISO在肝脏、肾脏部位有明显的摄取；③3种显像剂肿瘤与肌肉SUVmean比值（T/NT）经两两配对t检验差别均有统计学意义（18F-FDG组与18F-FLT组，18F-FDG组与18F-FMISO组，18F-FLT组与18F-FIMSO组t值分别为6.636，9.391和6.182，P值均为0.000）；3组显像剂肿瘤与肺SUVmean比值（T/NT）经两两配对t检验差别均有统计学意义（18F-FDG组与18F-FLT组，18F-FDG组与18F-FMISO组，18F-FLT组与18F-FIMSO组t值分别为7.136，9.800和11.774，P值均为0.000），3组显像剂肿瘤与肌肉、肿瘤与肺SUVmean比值均大于3。三、（1）197例患者最终经胃镜活检或手术病理确诊胃癌168例，其中包括印戒细胞癌26例，高、中、低分化腺癌138例，粘液腺癌4例；良性病变29例，其中胃炎16例，胃溃疡7例，不典型增生4例，胃多发息肉病2例；原发灶T分期T1期胃癌9例，T2-T4期胃癌159例；经PET/CT、MDCT、US和手术病理确诊区域淋巴结转移95例，肝转移42例，腹膜转移47例，肺转移16例，肾上腺转移9例，骨骼转移23例，最终临床分期I期11例，II期26例，III期48例，IV期83例。（2）18F-FDGPET/CT正确诊断胃癌152例，灵敏度为90.5%（152/168），对T1期胃癌诊断的灵敏度为22.2%（2/9），对T2-T4期诊断的灵敏度为94.3%（150/159），对所有高、中、低分化腺癌诊断的灵敏度100%（138/138），对印戒细胞癌诊断的灵敏度57.5%（15/26），对粘液腺癌诊断的灵敏度25.0%（1/4），对原发灶小于3.0cm诊断的灵敏度为71.0%（22/31），对大于3.0cm病灶诊断灵敏度为99.3%（136/137）；29例胃良性病变患者，18F-FDGPET/CT假阳性12例，特异性58.6%（17/29）。46例患者行18F-FLTPET/CT显像，最终确诊胃癌37例，灵敏度为89.2%（33/37），对T1期胃癌的诊断灵敏度为100%（2/2），对T2-T4期胃癌诊断的灵敏度为88.6%（31/35），对印戒细胞癌诊断的灵敏度为100%（3/3），对所有高、中、低分化腺癌诊断的灵敏度为88.2%（30/34），对原发灶小于3.0cm诊断的灵敏度80.0%（16/20），对大于3.0cm病灶诊断的灵敏度100%（17/17）；9例炎症18F-FLTPET/CT显像均未见FLT摄取，特异性100%（9/9）；26例患者行18F-FMISOPET/CT显像，最终确诊胃癌20例，18F-FMISOPET/CT正确诊断胃癌9例，灵敏度为45.0%（9/20），均为T3-T4期、中至低分化腺癌患者，且病灶均大于3.0cm。18F-FDGPET/CT与18F-FLTPET/CT在胃癌原发灶诊断的灵敏度经卡方检验差别无统计学意义，X2为0.59，P值为0.811，特异性经Fisher精确概率法卡方检验差别有统计学意义，P值为0.036；18F-FDGPET/CT与18F-FMISOPET/CT、18F-FLTPET/CT与18F-FMISOPET/CT在胃癌原发灶诊断的灵敏度差别经卡方检验均有统计学意义，X2分别为30.052和13.074，P值均为0.000；18F-FDGPET/CT与18F-FLTPET/CT在对T1期胃癌、T2-T4期胃癌、印戒细胞癌、原发灶小于3.0cm和原发灶大于3.0cm诊断的灵敏度差别经卡方检验差别均无统计学意义，P值分别为0.109、1.527、0.268、0.470和1.000，但18F-FDGPET/CT与18F-FMISOPET/CT、18F-FLTPET/CT与18F-FMISOPET/CT在T2-T4期胃癌诊断的灵敏度差别均有统计学意义，X2分别为43.576和12.182，P值均为0.000；3种显像剂PET/CT显像对高、中、低分化腺癌诊断的灵敏度差别均有统计学意义，P值分别为0.001、0.000和0.001；18F-FDGPET/CT与18F-FMISOPET/CT，18F-FLTPET/CT与18F-FMISOPET/CT在诊断胃癌原发灶小于3.0cm和大于3.0cm病灶的灵敏度差别均有统计学意义，P值分别为0.003、0.001和0.000、0.006。（3）168例胃癌患者经PET/CT、MDCT、US和手术病理共确诊区域淋巴结转移139例，其中手术84例，切除淋巴结935枚，其中141枚（15.1%）病理为转移淋巴结，18F-FDG显像阳性120枚（85.1%），794例为良性淋巴结（炎性增生或正常淋巴结）；18F-FLT及18F-FMISO显像组全部进行了手术，18F-FLT显像组共切除淋巴结306枚，其中54枚（17.6%）病理证实为转移淋巴结，18F-FLT阳性35枚（64.8%），18F-FMISO显像组共切除淋巴结185枚，其中37枚（20.0%）经病理证实为转移淋巴结，18F-FMISO阳性9枚（24.3%）。18F-FDGPET/CT发现肝转移36例，灵敏度为85.7%（36/42）；发现腹膜转移29例，灵敏度61.7%（29/47）；发现肺转移16例，灵敏度100%（16/16）；发现肾上腺转移9例，灵敏度100%（9/9），发现骨转移17例，灵敏度73.9%（17/23）。46例患者行18F-FLTPET/CT检查，最终37例确诊胃癌，病理证实腹膜转移2例均未被18F-FLTPET/CT检出；26例患者行18F-FMISOPET/CT检查，最终确诊胃癌20例，PET/CT及MDCT、US未发现远处转移。3种显像剂PET/CT在区域淋巴结诊断的灵敏度经卡方检验差别均有统计学意义，X2分别为9.860,17.691和7.638，P值分别为0.002、0.001和0.006；18F-FDGPET/CT与18F-FLTPET/CT诊断区域淋巴结转移的特性性经卡方检验差别有统计学意义，X2为13.503，P值为0.000；18F-FDGPET/CT与18F-FLTPET/CT对腹膜转移探测的灵敏度差别无统计学意义，P值为0.188。（4）18F-FDG在胃癌原发灶摄取的SUVmax为8.83±4.63，在区域淋巴结转移的SUVmax为6.14±2.26，在肝转移灶的SUVmax为9.05±4.21，在腹膜转移灶的SUVmax为7.15±3.46，在肺转移灶的SUVmax为6.76±2.57，在肾上腺转移灶的SUVmax为6.32±2.04，在骨转移灶的SUVmax为8.87±4.37。18F-FLT在胃癌原发灶摄取的SUVmax约5.33±2.12，在区域淋巴结转移的SUVmax为3.57±1.75；18F-FMISO在胃癌原发灶摄取的SUVmax为4.04±1.55，在区域淋巴结转移的SUVmax为2.40±0.32。3种显像剂在胃癌原发灶摄取的SUVmax差别有统计学意义，t值分别为4.239、5.674和2.153，P值分别为0.001、0.000和0.048；18F-FDG和18F-FLT、18F-FDG和18F-FMISO在区域淋巴结转移灶的SUVmax差别有统计学意义，t值分别为5.316和3.786，P值分别为0.000和0.032，18F-FLT和18F-FMISO在区域淋巴结转移的SUVmax差别无统计学意义，t值为1.303，P值为0.283。结论：1.18F-FLTPET/CT与18F-FDGPET/CT在胃癌原发灶诊断方面有相同的灵敏度，18F-FLTPET/CT在区域淋巴结诊断的灵敏度较18F-FDGPET/CT差，但18F-FLTPET/CT在胃癌原发灶、区域淋巴结诊断的特异性高于18F-FDGPET/CT，因此联合应用18F-FLTPET/CT和18F-FDGPET/CT可提高胃癌和区域淋巴结诊断的准确性；2.18F-FMISO常规用于探测肿瘤乏氧，可通过评价肿瘤乏氧对恶性病变进行定位，但18F-FMISOPET/CT在诊断胃癌和探测区域淋巴结转移时与18F-FDG和18F-FLT比较无明显优势。
【作者】谢新立；
【导师】刘保平；
【作者基本信息】郑州大学，影像医学与核医学（专业学位），2014，博士
【关键词】18F-氟脱氧葡萄糖；18F-氟胸腺嘧啶；18F-氟硝基咪唑；PET/CT；MKN45；胃癌；裸鼠；

【参考文献】
[1]魏巍.新型无机气凝胶的制备及其吸附/光催化性能研究[D].江苏大学,2014.
[2]周鸿飞.船舶防污涂料及其减阻效应评价研究[D].大连海事大学,载运工具运用工程,2013,硕士.
[3]王尚平.救世与乐志的彷徨[D].华中师范大学,中国古代史,2013,硕士.
[4]严梅芳.公共行政民营化的法律规制[D].复旦大学,法律,2012,硕士.
[5]刘天泉.嵌入式系统软件设计方法研究及应用[D].浙江大学,2004.
[6]顾宝龙,赵振平,何泳,闫旭,陈佳璧,郭子昂.基于铌酸锂的高温压电加速度传感器设计[J].中国测试.
[7]李曦.鸡胚蛋对免疫力低下小鼠的免疫调节功能研究[D].江南大学,食品科学,2012,硕士.
[8]郑楠.医疗过失认定标准实证研究[D].内蒙古大学,法律,2013,硕士.
[9]谭惠民.夹脊电针治疗神经根型颈椎病的临床研究[D].黑龙江中医药大学,针灸推拿学（专业学位）,2013,硕士.
[10]杨华.胺碘酮对兔心肌缺血再灌注无复流的保护作用及机制的探讨[D].河北医科大学,内科学,2013,硕士.
[11]郝凌子.城市绿地开放空间研究[D].南京林业大学,城市规划与设计,2004,硕士.
[12]吴晶,郭长生.长春市地方高校科技期刊数字出版现状分析[J].吉林建筑大学学报,2015,02:111-114.
[13]李芳.论我国个人破产法律制度的构建[D].中国社会科学院研究生院,商法（专业学位）,2014,硕士.
[14]黄雅丹.我国上市公司财务报表审计与内部控制审计整合研究[D].吉林财经大学,会计学（专业学位）,2014,硕士.
[15]高毅蓉,袁伦渠.我国三次产业劳动生产率的地区差异及收敛性分析:1985~2010年[J].经济问题探索,2014,06:54-59.
[16]霍伟伟.李白和崔致远诗歌思想的比较研究[D].青岛大学,外国语言学及应用语言学,2013,硕士.
[17]韩佳丽.PECVD法制备硅系材料的原位晶化与微结构研究[D].浙江大学,材料科学与工程,2014,硕士.
[18]王国强.基于EDA技术的电针治疗仪的研究与设计[D].青海师范大学,计算机应用技术,2012,硕士.
[19]靳永欣.集成电路芯片封装的热—结构数值模拟分析及优化设计[D].大连理工大学,工程力学,2004,硕士.
[20]李艳君.初级汉语综合课课堂练习研究[D].华中师范大学,汉语国际教育,2013,硕士.
[21]王芊,刘国伟,曹更新,赵青春,董云飞.光功率在线测量方法及应用[J].电力系统自动化,2009,02:75-77.
[22]郎凤凤.中国承接国际服务外包影响因素分析[D].天津商业大学,国际商务（专业学位）,2013,硕士.
[23]李昱.我国矿业权交易方式研究[D].华中科技大学,法律,2013,硕士.
[24]郭梅萍.转换成本对网购顾客行为意向影响的实证研究[D].天津财经大学,企业管理,2012,硕士.
[25]周小云.表达HIV-1多价合成基因的痘苗病毒载体构建及疫苗株筛选[D].湖南农业大学,生化与分子生物学,2003,硕士.
[26]秦吉胜,宋瀚涛.关联规则挖掘AprioriHybrid算法的研究和改进[J].计算机工程,2004,17:7-8+135.
[27]赵英.地表水源水质预测模型数据挖掘技术及其适用性研究[D].哈尔滨工业大学,2008.
[28]陳興興.《道行般若經》與《小品般若波羅蜜經》詞語對比研究[D].湖南师范大学,漢語言文字學,2014,硕士.
[29]唐燕.基于工业酒精酵母胞内氧化还原平衡的甘油分解表达策略[D].江南大学,微生物学,2012,硕士.
[30]刘殿通,易建强,谭民.基于目标的动态加权模糊控制[J].控制与决策,2003,06:764-766.
[31]韦炜.西安市大遗址文化资源的管理体制研究[D].长安大学,公共管理,2014,硕士.
[32]张怡.杂原子掺杂的多孔碳材料制备及其氧还原催化性能的研究[D].上海交通大学,2014.
[33]时滕.基于图像与深度信息的三维重构算法[D].杭州电子科技大学,计算机软件与理论,2013,硕士.
[34]周宁.基于约束满足的地铁运行图优化[D].北京交通大学,交通信息工程及控制,2013,硕士.
[35]王迎晖.吉林云天化农业发展有限公司企业MIS规划与实施研究[D].吉林大学,工商管理,2013,硕士.
[36]刘文.美国电影的政治意识形态秘密与中国意识形态安全[D].华东师范大学,马克思主义理论与思想政治教育,2004,硕士.
[37]李万万.基于波动方程正演的地震观测系统设计[J].石油地球物理勘探,2008,02:134-141+121-122+246.
[38]王曰芬,王倩,丁晟春.基于知识管理平台重构情报研究工作系统[J].情报资料工作,2004,03:5-8.
[39]陈颖颖.完善盐城市低收入群体住房保障制度研究[D].南京农业大学,公共管理,2013,硕士.
[40]王文英.254例急性白血病首诊临床分析[D].遵义医学院,血液内科（专业学位）,2014,硕士.
[41]武海艳.霞草花化学成分的研究[D].济南大学,药物化学,2012,硕士.
[42]张方.中医药现代化研究方法论[D].沈阳药科大学,2005.
[43]周春国.论孙中山的法制思想[D].吉林大学,中国近现代史,2004,硕士.
[44]吴海江.A银行XX分行零售网点转型研究[D].北京交通大学,工商管理（专业学位）,2013,硕士.
[45]崔春霞.非线性系统混沌及其控制研究[D].浙江工业大学,固体力学,2004,硕士.
[46]孙政.金融危机背景下温州中小企业升级转型的探讨[D].浙江海洋学院,农村与区域发展（专业学位）,2014,硕士.
[47]武玉英,李俊涛,蒋国瑞.京津冀制造业协同创新理论模型及发展对策[J].科技进步与对策.
[48]陆新颖.BD-2/GPS室内定位的跟踪环路技术研究与实现[D].华东师范大学,通信与信息系统,2013,硕士.
[49]张并璇.不同中医证候慢性心衰患者远期预后及其影响因素分析[D].北京中医药大学,中医学,2013,硕士.
[50]何开华,陈琦丽,王清波,王希成,姬广富,高本州.应变和C掺杂对单层BN纳米片的电子结构和磁学性质的影响[J].原子与分子物理学报,2011,06:1148-1154.