生物网络分析若干关键技术及其应用研究

【摘要】生物医学网络已经成为生物学基本研究对象之一。过去的一个世纪里，在简化原则的指导下，生物研究多专注于单个细胞分子结构和功能的探索，积累了大量知识，与此同时，人们也越来越清晰的意识到，蛋白很少单独发挥作用，细胞状态的改变往往涉及多个基因的表达变化，例如复杂疾病一般是多基因致病。得益于高通量实验技术和组学的发展，研究人员可在全基因组水平同时观测成千上万基因或蛋白的表达变化情况，生物学研究对象也由单基因转变成为特定功能基因集合。然而基因集合本身并不能揭示其背后机制，为了回答基因是如何组织的，因果关系怎样的问题，人们倾向于用分子相互作用网络描述特定细胞状态，如疾病网络表征疾病生理状态，药物作用网络和药物代谢网络刻画药物作用后细胞反应,近年来，生物网络成为生物学研究新的“宠儿”。本文应用复杂网络系统研究方法，分别研究了AD等复杂疾病网络构建和功能解析，miRNA介导的病毒-宿主相互作用，信号转导通路串扰等关键生物问题。首先介绍了基于高通量实验数据和已有知识的生物网络构建方法，构建了SAMP8小鼠脑区特征网络，并深入讨论了关键的基因和通路。接着提出了一种基于知识的疾病网络功能解析和刻画方法—网络指纹，并依据网络指纹进行了疾病与通路线相关分析和疾病聚类分析。用关联网络的策略研究了miRNA介导的病毒-宿主相互作用，讨论了人类miRNA与病毒蛋白宿主靶标的四种典型的作用模式，构建了基于靶标关联的miRNA-病毒相互作用网络。接着用扰动动力学模型整合了蛋白质相互作用亚组学和蛋白质定量亚组学数据，探索了蛋白功能与其网络拓扑性质和细胞内表达丰度的关系。最后应用相互依存网络模型研究了KEGG数据库中信号转导通路之间的串扰关系，及其对药物作用效果的影响，并通过整合多个信号通路系统寻找了信号传导网络中所有可能的反馈回路和前馈回路。生物网络可以清楚的呈现参与特定细胞过程的基因（网络节点）以及基因间相互作用和调控关系（网络中的边），因此常被用来描述生物体特定条件下的组织和细胞状态，并揭示其作用机制。论文第一章综述了生物网络的研究背景和方法，提出了生物网络研究的若干关键问题，介绍了论文的技术路线、主要研究内容和组织形式。一些生物分子网络可以由高通量实验平台直接测得，例如基于酵母双杂交技术的蛋白质相互作用网络，而更多情况下生物网络需从实验数据提取或者通过计算方法推测出来，例如基因转录调控网络、基因共表达网络等。论文第二章采用基于背景知识的生物网络推断方法，分别以蛋白质相互作用网络、基因共表达网络和MetaCore网络为背景网络，构建了SAMP8小鼠海马和皮层两个组织的特征子网络，并对这些网络进行了功能注释和生物过程富集分析，确定了重要网络模块，讨论了SAMP8小鼠作为AD合适动物模型的关键基因和通路。为深入理解SAMP8小鼠快速衰老机制提供了有用线索。生物网络提供多维、丰富信息的同时带来了解读的困难，对于给定的疾病网络，研究人员往往不能很快指出与其相关的生物过程以及相关程度大小。本文第三章提出了基于知识的网络功能刻画方法—网络指纹，通过衡量要解析网络与功能相对独立、研究相对透彻的基本网络模块（如通路）的相关性，将网络转化为相似向量，并以生物学家熟悉的“谱”的形式呈现出来，我们建立了44种疾病网络的网络指纹，并基于网络指纹研究了疾病与通路的关系，对多种疾病网络进行了聚类分析，讨论了疾病之间的关系。随着多组学的蓬勃发展和组学数据积累，整合多种来源类型数据建立关联网络的研究策略得到广泛应用，尤其为药物副作用预测和重定位研究以及疾病组研究提供了新的研究思路，并获得意想不到的成功。本文第四章基于实验验证的人类miRNA靶标和病毒蛋白宿主靶向蛋白重合和直接相互作用关系，建立了miRNA-病毒关联网络，讨论了miRNA介导的病毒-宿主典型相互作用模式，发现了两者靶标显著重合，同时在蛋白相互作用网络中倾向直接相互作用，提示我们miRNA在病毒-宿主相互作用中的重要作用，并为进一步实验研究提供了有效线索。结合本文第二章建立的SAMP8小鼠海马和皮层特征网络，探索了可能在SAMP8小鼠快速衰老进程中其关键作用的miRNA，并对其中关键miRNA进行了深入讨论。细胞内分子相互作用是动态和时空特异的，而目前蛋白质相互作用网络和调控网络等只能提供静态的相互作用信息，在理解蛋白功能和药物靶标分析中，其动态特征比静态特征更具参考价值。本文第五章应用扰动动力学模型，整合定量蛋白质组学和相互作用组学数据，对人类11个细胞系进行了扰动分析，发现了蛋白质相互作用网络中存在类似于社会网络的角色分类，相互作用的蛋白的扰动能力有显著不对称性，大多数蛋白对网络的扰动能力很小，体现了生物网络抵抗外界刺激的稳健性。提出了整合蛋白定量和网络拓扑的浓度势能的概念，发现其与蛋白扰动能力显著正相关，并基于蛋白是否有浓度势能对传统认为很重要的hub蛋白进行了分类。扰动分析模型可以用来探索蛋白生物角色研究，并且计算结果接近药物作用的真实情形，在药物靶标设计和作用预测研究中具有广泛的应用前景。正如基因不是单独发挥作用一样，生物网络之间存在着相互依存关系，一个重要体现是信号传导通路之间的串扰，这就导致细胞对外界刺激做出非线性应激反应，并进一步影响细胞免疫、代谢、疾病发生、发展和疾病并发等多个生物过程，同时是药物设计，尤其是小分子激酶抑制剂类药物效果预测必须考虑的重要因素。一个重要的科学问题是信号通路之间的串扰“密度”有多大，目前生物研究普遍采用的“分而治之”的研究策略是否可行。本文第六章整合KEGG中118个信号转导通路，系统地研究了通路串扰关系及对多个细胞过程可能的影响，给出了基于串扰的通路关联网络，重点讨论了药物靶标参与的串扰对药物效果的影响，同时研究了两种重要的网络模块：反馈回路和前馈回路对信号传导过程的影响。论文的最后部分简要总结了全文工作，并对下一步工作计划进行了展望。
【作者】崔修亮；
【导师】王升启；伯晓晨；
【作者基本信息】中国人民解放军军事医学科学院，药物分析学，2014，博士
【关键词】蛋白质相互作用网络；miRNA；信号通路串扰；

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