TAM受体敲除小鼠发生自身免疫性肝炎

【摘要】虽然肝脏是一个免疫耐受器官,但是自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎(AIH)在全世界范围内,不同种族间都有发生。AIH是一种慢性肝炎,通常诊断较晚,产生严重的后果。AIH病因学及免疫肝损伤的机制所知较少,其原因之一是缺少合适的持续性自身免疫性肝损伤的动物模型。我们发现TAM受体酪氨酸激酶(Tyro3,Axl和Mer)基因敲除小鼠(TAM/-小鼠)发生自发性的AIH,是一个理想的动物模型。本论文针对TAM-/-小鼠的疾病表型及其肝损伤机理进行较系统的研究。我们发现在所有的TAM-/-小鼠中有显著的肝脏肿大的现象。随着鼠龄老化,肝脏重量逐渐增加,并且雌鼠比雄鼠更严重。12个月龄时,TAM-/-雌鼠肝脏重量是野生同龄雌鼠重量的5倍。通过对血清谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)水平的测定进一步证实了肝损伤。与肝脏重量增加一致,血清ALT和AST水平也逐渐升高。12个月龄的TAM-/-雌鼠ALT和AST平均水平是野生型对照的8倍。肝脏组织学分析表明TAM-/-小鼠肝脏实质区有显著的细胞浸润和肝损伤,随着鼠龄老化变得更显著。通过对肝脏浸润的细胞类型分析发现大量的巨噬细胞(包括循环单核细胞和肝脏Kupffer细胞),淋巴细胞(包括大量的B细胞,CD4+T细胞和相对较少的CD8+T细胞)。同时,TAM-/-小鼠产生Ⅰ型AIH病人特征性的自身抗体。通过对肝脏中TAM受体表达模式的分析,发现Axl和Tyro3主要在Kupffer细胞表达,然而Mer主要表达于肝实质细胞。TAM-/-小鼠肝脏中表达较高水平的炎症因子,例如IL-1β,IL-6,TNF-α,IFN-α和IFN-β。同时,细胞黏附因子,例如ICAM-1,P-selectin和E-selectin的表达量也显著增加。这些炎症特征分子表达的升高可能是由于NF-κB的活化所致,因为TAM-/-小鼠肝脏中磷酸化的NF-κB显著增加,I-κB则明显降低。体外研究发现,高水平的TNF-α可诱导肝细胞凋亡,而IFN-α和IFN-β通过上调肝细胞中TNF-α1型受体(NFR1)的表达来促进TNF-α诱导的肝细胞凋亡。此外,我们发现骨髓移植能修复TAM-/-小鼠的肝损伤。野生型骨髓细胞移植到照射过的TAM-/-小鼠中,移植后6个月肝脏中TNF-α水平显著降低,肝脏重量显著减少,血清ALT和AST水平回归正常。这些结果表明骨髓移植有可能用于治疗AIH。
【作者】戚楠；
【导师】袁建刚；韩代书；
【作者基本信息】北京协和医学院，生物化学与分子生物学，2010，博士
【关键词】自身免疫性肝炎；TAM受体；炎症因子；

【参考文献】
[1]魏永吉.6-烃氨（氧）基-2-烷硫基腺苷化合物的合成及抗血小板凝集活性[D].北京化工大学,化学,2013,硕士.
[2]高鹏飞.基于非结构化的P2P系统的协同缓存策略研究[D].东北大学,计算机系统结构,2010,硕士.
[3]娄雅浩.颈椎不稳是颈性眩晕发病的重要因素[D].北京中医药大学,中医学,2014,硕士.
[4]刁洪涛.试论上海市中学教师聘任制中的若干问题[D].华东师范大学,教育,2003,硕士.
[5]徐浩漫.认知无线电信道分配与跨层优化研究[D].北京邮电大学,电子科学与技术,2013,硕士.
[6]张华.基于PSD的测距系统研究[D].浙江大学,2005.
[7]孙瑞环.车轴快锻精确成形工艺参数优化与质量控制研究[D].太原科技大学,材料加工工程,2014,硕士.
[8]杜清标.有色金属加工企业总平面设计的研究[D].西安建筑科技大学,建筑与土木工程,2004,硕士.
[9]郭万林,张助华,陆鹏.Sp2碳材料中的磁电效应[A].中国材料研究学会.2011中国材料研讨会论文摘要集[C].中国材料研究学会:,2011:2.
[10]龚国龙.儒家“内圣外王”与我国当代公务员德性修养[D].青海师范大学,中国哲学,2012,硕士.
[11]李红.现阶段国有煤炭企业思想政治工作现状分析研究[D].西北师范大学,思想政治教育,2013,硕士.
[12]李庆忠.用剔除拟合法求纵波正入射剖面─一一种取代水平叠加的处理技术[J].石油地球物理勘探,1995,02:147-167+291.
[13]黄果.话语与现实：网游青少年媒介形象的建构与分析[D].湖南师范大学,传播学,2014,硕士.
[14]徐文煜.上海市医院伦理委员会评价指标体系的研究[D].复旦大学,社会医学与卫生事业管理,2012,硕士.
[15]于成民,安银姬,李颖.薄膜型锑化铟磁阻元件的研制[J].仪表技术与传感器.1991(02)
[16]申杨.几何动量与二维球面上湮灭算符的关系研究[D].湖南大学,物理学,2014,硕士.
[17]何桦,柴京慧,卫志农,顾全.基于量测残差的改进参数估计方法[J].电力系统自动化,2007,04:33-36+96.
[18]巫向阳.多孔Si_3N_4陶瓷与Invar合金的钎焊工艺探索与机理研究[D].哈尔滨工业大学,材料工程,2014,硕士.
[19]吕强,俞金寿.基于粒子群优化的模糊c均值聚类算法——在丙烯腈反应器参数优化上的应用[J].计算机工程与应用,2005,22:211-214.
[20]索明磊.中钢天津响螺湾项目一体化项目管理模式研究[D].北京交通大学,工商管理（专业学位）,2013,硕士.
[21]袁传发,薛岩.整合央行信息系统,发挥窗口指导作用数据仓库及OLAP在基层央行应用的设想[J].金融电子化,2005,07:63-64.
[22]舒伟仁,张庆灵.不确定时滞广义系统的鲁棒非脆弱H_∞控制[J].控制与决策,2005,06:629-633.
[23]杜继宏,晏勇,李春文.可解耦性矩阵D_0奇异时的解耦控制算法[J].控制与决策,1999,03:74-77+89.
[24]商英成.乌梅提取液预防雄性大鼠草酸钙肾结石的实验研究[D].辽宁医学院,外科学,2012,硕士.
[25]朱君.论海德格尔真理之思[D].兰州大学,外国哲学,2013,硕士.
[26]靳凤玉.土工格室柔性护坡的稳定性研究[D].山东大学,建筑与土木工程（专业学位）,2013,硕士.
[27]杨卓琼.夏热冬冷地区住区外部空间环境日照优化设计研究[D].武汉理工大学,建筑设计及其理论,2013,硕士.
[28]孙平.武钢新3号高炉无料钟炉顶控制技术[J].冶金自动化,1994,03:9-12+18+55.
[29]杜国祯,王刚.垂穗披硷草个体大小与种群密度的关系[J].植物生态学报,1998,06:73-79.
[30]凌茁兰.中联重科股份有限公司研发团队绩效考核体系研究[D].湖南大学,工商管理,2012,硕士.
[31]李艳军.海州露天矿排土场复垦土壤微生物区系研究[D].辽宁工程技术大学,环境工程,2012,硕士.
[32]许奇.城市轨道交通站台乘客拥挤感知及行为动力学建模[D].北京交通大学,2014.
[33]蒋欣悦.汉语存在句与英语There Be句式对比研究[D].吉林大学,汉语国际教育（专业学位）,2014,硕士.
[34]佟珊珊.基于碳纳米材料的分离富集方法研究[D].吉林大学,2013.
[35]王建祖.高风压潜孔冲击器试验台的研发[D].兰州理工大学,机械工程,2014,硕士.
[36]赵强.反铲挖泥船作业过程监控系统的研究[D].江苏科技大学,模式识别与智能系统,2013,硕士.
[37]董涛.先秦青铜形态研究[D].武汉理工大学,设计艺术学,2003,硕士.
[38]贾臻臻.女子摔跤运动员慢速控体重期能量消耗与膳食能量摄入的研究[D].北京体育大学,运动人体科学,2013,硕士.
[39]孙晏.10KV配电线路事故原因及处理方法分析[D].大连理工大学,电气工程（专业学位）,2012,硕士.
[40]李莹,周德云,俞吉.基于自适应变结构信息滤波的目标跟踪算法[J].计算机工程与应用.
[41]唐曦林.我国自我扩展型高校多校区管理体制优化研究[D].华侨大学,工商管理（专业学位）,2013,硕士.
[42]吴瑞媛.‘翠玉’梨果实糖代谢规律及提高果实品质技术研究[D].浙江大学,果树学,2013,硕士.
[43]堵光莹.蛋氨酸对獭兔毛皮品质及β-胱硫醚合酶的影响[D].吉林大学,动物营养与饲料科学,2014,硕士.
[44]李思.雀巢跨国并购经验分析及对我国企业的启示[D].首都经济贸易大学,国际商务（专业学位）,2014,硕士.
[45]王雅妮,余隋怀,卢凌舍,杨延璞.基于人物角色的产品用户需求获取方法研究[J].计算机工程与应用.
[46]杜翔翔.合肥市城乡收入差距变动及其影响因素分析[D].安徽大学,应用统计,2014,硕士.
[47]何建东.霍布斯的人性思想探析[D].西南大学,伦理学,2014,硕士.
[48]黄天峻.精密可调镗刀杆的深孔加工[J].组合机床与自动化加工技术.1993(04)
[49]金孝元.中韩会计准则国际化趋势比较研究[D].黑龙江大学,会计学,2013,硕士.
[50]张梅.聚异丁烯琥珀酰亚胺对非极性介质中粘土颗粒胶体稳定性的影响[D].山东大学,胶体与界面化学,2013,硕士.