鼻咽癌远期生存的影响因素研究

【摘要】鼻咽癌(Nasopharyngealcarcinoma,NPC)是起源于鼻咽狭窄管腔的常见肿瘤。在西方国家NPC的发生率很低,然而,在我国南方以及东南亚的一些国家和地区,是常见的恶性肿瘤。长期以来NPC一直是威胁我国人民健康的主要疾病之一,也是我国南部男性三大恶性肿瘤之一,年发病率高达15～50/10万。更重要的是,NPC高发于中年男性,严重影响了社会劳动力资源。由于解剖部位的原因,NPC很难进行手术治疗,目前的治疗手段是以放疗为主,适时配合化疗的综合治疗模式。然而,影响NPC疗效和预后的因素很多,如年龄、性别、种族、分期、病理类型、初始治疗手段、是否解救治疗等,许多因素交织给患者的疗效和预后判断带来困难。为此,我们对澳门特别行政区NPC病例资料进行随访研究分析,以期能对各期NPC的疗效和预后有更准确的判断。第一部分影响鼻咽癌远期生存的随访资料多因素分析研究目的：鼻咽癌(NPC)是东南亚地区常见的恶性肿瘤,尤其是我国东南沿海及港澳台地区。高发病地区NPC的流行病学特征与低发病地区明显不同,亚裔人群NPC的治疗方式及预后也与欧美地区有所不同。目前NPC对综合治疗手段的疗效评价及各种因素对预后的影响仍未达成共识。本研究目的在于评价澳门地区NPC患者的流行病学特征及远期治疗效果,并分析与预后有关的临床病理因素。病例和方法：本项回顾性研究收集了2005年～2009年期间澳门CondeS.JanuarioGeneralHospital新确诊治疗的所有NPC患者资料。既往已确诊后治疗并在该段时间复发再次诊治的病例被剔除,然而,资料包含了该段时间内在澳门以外地区确诊为鼻咽癌后转到该院治疗或随访的病例。资料收集内容包括患者人口特征、分期、病理类型、治疗方式、治疗效果及生存时间。患者人口特征包括性别、年龄、婚姻等。治疗方式包括单纯放疗、诱导化疗、同步放化疗、辅助化疗和姑息化疗等。姑息治疗包括晚期肿瘤的联合或单药化疗、姑息放疗等。患者治疗前及疗后随访检查包括完整的病史和体格检查、颅面部检查(包含牙齿和颅神经)、纤维鼻咽镜、全血常规、血清生物化学、胸部X线片、鼻咽部和颅底及可疑转移部位(含副鼻窦)CT或MRI。为了确定鼻咽癌患者的预后影响因素,研究分析患者的生存期与年龄、性别、疾病分期、病理类型、治疗方式、初治疗效等的相关性。数据统计分析中,生存分析用Kaplan-Meier法,组间生存曲线比较用Log-rank检验。各主要预后因素分析用Cox比例风险模型。结果：研究共收集248例各期NPC患者,中位年龄49.0岁,男女之比为184：64,所有患者中位随访时间为47.5月(1～109月)。91.13%的患者为WHOTypeⅢ型,WHOTypeⅠ和Ⅱ型仅占8.87%。AJCC分期为Ⅰ期病例只占8.47%,59.7%的病例为Ⅲ期或Ⅳ期患者。所有患者5年生存率为68.70%,中位生存期未达到。Ⅰ～Ⅳ期患者的5年生存率分别是90.48%,76.71%,76.89%和33.87%(P=0.000),差异有统计学意义。所有患者5年无进展生存率为61.04%,中位PFS未达到。而5年无进展生存率分别是85.15%,72.36%,63.88%和26.26%(P=0.000),差异有统计学意义。放疗联合化疗组和单纯放疗组的5年生存率分别为：Ⅰ～Ⅱ期81.67%和79.59%(P=0.753),Ⅲ期79.91%和70.38%(P=0.143),Ⅳ期35.22%和0%(P=0.000),仅有Ⅳ期患者的差异有统计学意义；而两种治疗组患者的5年无进展生存率分别是：Ⅰ～Ⅱ期75.83%和74.98%(P=0.814),Ⅲ期74.08%和42.25%(P=0.027),Ⅳ期27.31%和0%(P=0.000),Ⅲ、Ⅳ期患者差异均有统计学意义。结论：与其它临床病理指标相比,NPC患者的AJCC分期是最重要的预后因素,随着分期升高,5年生存率和无进展生存率均明显降低。治疗方式中在放疗基础上加入化疗对早中期患者没有任何优势,对于晚期(Ⅳ期)患者加入化疗后无论是总生存期还是无进展生存期均明显优于单纯放疗,而对于局部晚期(Ⅲ期)患者,加入化疗后可改善无进展生存期,但对总生存期改变没有任何意义。第二部分辅助化疗对中-晚期鼻咽癌远期生存影响的回顾性分析目的：对于早期NPC,标准的治疗方案是单纯放疗。然而,对于晚期患者,目前标准的治疗是放射治疗和顺铂为基础的全身化疗。目前的资料显示,同步放化疗(concurrentchemoradiotherapy,CCRT)对中期和局部晚期(Ⅱ期、Ⅲ期、ⅣA+B期)鼻咽癌的局部控制和治疗结果有明显地改善。然而,对CCRT结束后辅助化疗(adjuvantchemotherapy,AC)的作用和价值一直有争议。本研究目的在于通过分析不良反应和临床远期预后来评价中期和局部晚期NPC患者治疗中CCRT后加入AC的意义。病例和方法：共收集澳门特别行政区CondeS.JanuarioGeneralHospital血液肿瘤科2003年5月～2007年4月间接诊的189例确诊为AJCC分期Ⅱ期-ⅣB期NPC患者的资料,所有病例都接受了CCRT,部分患者放疗后还接受了AC。放疗期间患者于每周一至周五接受调强放疗(intensity-modulatedradiationtherapy,IMRT),总剂量可达62-70Gy。所有合格病例中,96例只接受了CCRT,而93例在完成CCRT后又做了AC。患者在CCRT期间均接受了每周30mg/m2的顺铂化疗,共用6～8周。CCRT/AC组患者随后用顺铂80mg/m2第1天,氟尿嘧啶1000mg/m2第1至4天辅助化疗,每4周为一周期,共用3周期。研究对所有病例的临床病案记录和放射影像学资料进行了复习。对最早出现的症状、头颈部检查、放射治疗计划、化疗方案等资料进行了分析。治疗前的评价包括完整的病史、包含脑神经功能在内的体格检查、纤维鼻咽镜检查、全血细胞计数、血生化检查(包括肝肾功能)、胸部X线、鼻咽(含颅底)及颈部CT或MRI扫描和牙科检查。对于高转移风险(淋巴结阳性,特别是N3期)和伴有临床症状怀疑有远处转移的患者,还要考虑加做骨同位素扫描和胸腹CT。CCRT组患者疗效评价在末次放疗后4周进行,而CCRT/AC组患者在末次化疗结束后2周进行,4周后再次疗效确认。评价手段依据临床体检、纤维鼻咽镜或影像学检查(CT或MRI),评价标准参照WHO实体肿瘤疗效评价标准。每次随访时患者临床特征、纤维鼻咽镜、和放射影像检查(CT或MRI扫描)。放、化疗导致的毒性评价参照WHO实体肿瘤毒性分级标准。患者在放化疗期间,每周就诊一次接受常规诊视检查。疗程结束后半年内每四周一次门诊随访检查,半年后改为每三月一次,两年后改为每六月一次。随访记录并分析患者一般特征、治疗不良反应、依从性和远期治疗结果,后者包括治疗近期有效率、总生存期(overallsurvival,OS)、无进展生存期(progression-freesurvival,PFS)、无复发生存期(relapse-freesurvival,RFS)、无局部复发生存期(freedomfromlocalrecurrencesurvival,FLRS)、无远处复发生存期(freedomfromdistantmetastasissurvival,FDMS)研究的主要目的为比较两组患者的5年生存率。其它研究目的包括评价和比较两组患者的客观有效率、治疗毒性、无复发生存期(RFS),无局部复发生存(FLRS)和无远处复发生存(FDMS)。计算OS、RFS.FLRS和FDMS用Kaplan-Meier法。两组患者生存曲线差异性比较用Log-rank检验。用Cox比例风险回归模型进行多因素分析,用可信区间(confidenceintervals,CIs)和风险比(hazardratios,HRs)评价不同的因素间的差异。用卡方检验(或Fisher’sexact检验)比较两组患者的OS.PFS及局部和远处控制率。结果：CCRT和CCRT/AC两组患者的中位随访期限为分别为49月(范围6-82月)和41月(范围3-82月)。在CCRT治疗期间,每周对患者病变评价一次。放疗完成后,最初的半年每4周评价一次,以后每3月评价一次至两年。随后每6个月进行病变评价。所有患者5年生产率为71.45%,5年无进展生存率是70.31%。CCRT和CCRT/AC组总有效率分别是97.92%和97.83%(P=0.643)。5年生存率分别为68.2%和75.9%(P=0.53)；因随访结束时未到达半数(50%)病例死亡,中位生存期未达到。CCRT组有30例死亡,而CCRT/AC组有21例。两组患者的5年PFS率分别为66.7%和71.4%(P=0.96)。CCRT和CCRT/AC两组患者的5年RFS率分别为66.6%和80.1%,差异没有统计学意义(P=0.39)。两组患者的无局部复发生存率(FLRS)分别为88.6%和94.6%(P=0.48)。两组5年无远处复发生存率(FDMS)分别为75.2%和84.7%(P=0.57)。两组患者的RFS、FLRS和FDMS均没有统计学差异。CCRT/AC组患者辅助化疗期间,有7例患者发生Ⅳ度毒性(危及生命),而39例患者发生Ⅲ度毒性(严重)。该组中相对高发的Ⅲ-Ⅳ度毒性包括白细胞降低、恶心、呕吐和胃炎。12例患者因毒性不能耐受而放弃治疗；2例患者在接受1周期AC后因非毒性原因主动放弃化疗；1例患者在第二周期化疗中死于重症感染,被定义为致死性毒性相关病例。只有78例(83.9%)患者完成了全部3周期的辅助化疗。结论：本研究显示,对于高发地区的中期和局部晚期NPC患者,CCRT后加或不加辅助化疗对两组患者的总生存期和无进展生存期均没有影响,即没有证据显示证明CCRT后加用AC使患者局部控制和临床远期疗效受益。而且,CCRT结束后再进行三周期AC使患者很难耐受,AC组有16.1%的患者因不能耐受治疗所致的不良反应提前结束治疗,降低了患者的生活质量,也导致了治疗依从性降低。因此,除非做临床试验,AC不应在CCRT后的NPC患者中常规应用。
【作者】张文东；
【导师】王秀问；
【作者基本信息】山东大学，肿瘤学（专业学位），2014，博士
【关键词】鼻咽癌；治疗；多因素分析；同步放化疗；辅助化疗；顺铂；

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