硝基化油酸（OA-NO2）调节脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)的表达及分子机制研究

【摘要】硝基化脂肪酸是NO和NO2—与不饱和脂肪酸氧化还原反应的衍生物，包含两种重要的形式：硝基化油酸（OA-NO2）和硝基化亚油酸（LNO2）。硝基化脂肪酸作为抗炎症的调节因子，与肺上皮细胞血红素加氧酶1（HO-1）的激活、核因子κB（NFκB）的抑制、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARγ）的激活以及核转录相关因子2/Kelch样ECH联合蛋白（Nrf2/Keap1）等多条信号通路相关，并且其含量在氧化压力和炎症反应条件下进一步增加，发挥对血管的保护作用。脂蛋白相关的磷脂酶A2（Lp-PLA2）是磷脂酶A2（PLA2）超家族的成员，又称作血小板活化因子乙酰水解酶（PAF-AH）。临床和流行病学研究表明，Lp-PLA2与心血管疾病和中风发生相关，可以作为预测心血管风险的生物标记物。本研究将探索OA-NO2对Lp-PLA2表达的调节作用，及其相关分子机制。以THP-1单核细胞被诱导转化形成的巨噬细胞的为研究对象。当THP-1单核细胞被诱导为巨噬细胞后，Lp-PLA2的表达量显著上升。先将OA-NO2预孵育THP-1细胞，然后用PMA诱导一定时间后检测Lp-PLA2的表达。结果表明，OA-NO2能显著下调Lp-PLA2mRNA和蛋白的表达，而且具有剂量和时间依赖性。但是在没有PMA诱导的情况下，OA-NO2对Lp-PLA2的表达没有显著的影响。油酸（OA）作为OA-NO2的本体，对Lp-PLA2的表达也没有影响。在高甘油三酯症疾病模型ApoCIII转基因猪中，Lp-PLA2的表达量明显高于正常猪，OA-NO2可以抑制ApoCIII转基因猪外周血单核细胞中Lp-PLA2mRNA的表达，而对正常猪外周血单核细胞中Lp-PLA2的表达没有影响。OA-NO2能抑制THP-1细胞的增殖，并且随着时间的增加抑制越明显，而OA对THP-1细胞的增殖没有影响。通过对OA-NO2相关信号通路的研究发现，OA-NO2下调Lp-PLA2mRNA和蛋白的表达与其对p44/p42MAPK磷酸化的抑制有关。OA-NO2还能抑制p65NFκB的磷酸化和NFκB/DNA的结合活性，从而下调Lp-PLA2mRNA和蛋白的表达，而OA-NO2对NFκB途径的调节与IκB的调节无关。此外，我们还发现，OA-NO2作为NO供体以及PPARγ潜在受体，OA-NO2对Lp-PLA2表达的调节不依赖于NO的释放和PPARγ的激活。炎症和氧化压力在动脉粥样硬化的形成过程中起重要作用，OA-NO2能显著下调白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF）和单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）的表达，抑制Lp-PLA2的表达同样能抑制炎症因子的表达，所以OA-NO2对炎症因子的调节可能与对Lp-PLA2的调节相关。OA-NO2也能上调超氧化物歧化酶（SOD）的活性，并且与Lp-PLA2的表达相关。因此，OA-NO2通过调节Lp-PLA2的表达对炎症因子和SOD活性产生影响。本研究揭示了OA-NO2对Lp-PLA2的调节作用及其调节的分子机制。OA-NO2在调节Lp-PLA2表达的过程中，对炎症因子有显著的抑制作用，并上调SOD活性，从而对心血管起到保护作用。
【作者】王罡琦；
【导师】王铁东；
【作者基本信息】吉林大学，生物化学与分子生物学，2014，硕士
【关键词】动脉粥样硬化；硝基化油酸；脂蛋白相关的磷脂酶A2；炎症因子；超氧化物歧化酶；

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