基于规范的子宫内膜癌个体优化治疗研究

【摘要】第一部分早期年轻高分化子宫内膜样腺癌和/或子宫内膜不典型增生保留生育功能治疗Ⅱ期临床研究目的：评估宫腔镜下清宫术结合醋酸甲地孕酮治疗早期高分化子宫内膜样腺癌和/或子宫内膜复杂性不典型增生过长的可行性、安全性。方法：本研究为一项单臂、开放性、前瞻性研究,研究对象为40岁以下高分化子宫内膜样腺癌和/或子宫内膜不典型增生过长且有强烈保留生育功能愿望的初治患者。治疗前所有患者接受宫腔镜检查,清除子宫内膜全部病灶并排除子宫外转移；所有患者激素受体阳性表达。口服醋酸甲地孕酮160mg/天,每12周进行一次疗效评估；肿瘤进展或二次肿瘤评估均无效者改行手术治疗,完全缓解者巩固一个疗程后进入随访阶段。研究的首要目的是评估醋酸甲地孕酮治疗早期高分化子宫内膜样腺癌和/或子宫内膜复杂性不典型增生过长的完全缓解率,次要目的包括毒副作用、妊娠率和复发率的评估。结果：2006年～2010年期间共计纳入26例患者,其中14例为子宫内膜癌,12例为子宫内膜不典型增生；中位治疗24周(2个疗程)后共计21例(80.8%)患者完全缓解,中位完全缓解时间为12周。中位随访32周后,6例患者复发,有不孕症病史或多囊卵巢综合症的患者复发率明显增加(P=0.040,P=0.015)。6例患者在治疗结束后6-24个月复发,3例患者再次行孕激素治疗后缓解,另外3例患者接受手术治疗。8例患者完全缓解后计划妊娠,5例患者妊娠,4例患者顺利分娩,1例患者孕早期自然流产。治疗过程中无严重不良事件发生。结论：宫腔镜下清宫术结合醋酸甲地孕酮治疗早期高分化子宫内膜样腺癌和/或子宫内膜不典型增生安全、可行、有效；但是治疗后复发率较高,所有保守治疗者需要终生密切随访。第二部分系统的淋巴结清扫术在子宫内膜癌治疗决策中的价值及可行性分析目的：淋巴结清扫在子宫内膜的治疗中一直有争议,且国内少有妇科医生对子宫内膜癌行腹主动脉旁淋巴结清扫,本文探讨系统的淋巴结清扫术在子宫内膜癌治疗决策中的价值以及手术的可行性。方法：对2005年1月～2008年7月在我院行全面手术分期的128例子宫内膜癌患者的淋巴结清扫情况以及手术并发症进行回顾性分析。结果：128例患者中19例(14.8%)出现淋巴结转移,其中盆腔淋巴结转移15例(11.7%),腹主动脉旁淋巴结转移11例(8.6%),7例患者同时出现盆腔及腹主动脉旁淋巴结转移,4例患者仅有腹主动脉旁淋巴结转移。15例患者因淋巴结转移分期升级,术后需要辅以化疗和/或放疗；另50例早期患者因手术排除了子宫外转移可以免去术后辅助治疗。8例(6.3%)患者术后出现并发症,其中盆腔感染3例,阴道残端出血2例,不全性低位肠梗阻、深静脉血栓伴淋巴囊肿和腔隙性脑梗塞各1例。中位手术时间为150分钟,中位出血量为300m1,其中27例(21.1%)患者接受输血治疗。结论：在子宫内膜癌患者中行系统的淋巴结清扫是安全可行的,通过全面的手术分期可以明确淋巴结转移情况,准确提供预后相关信息,指导术后辅助治疗。第三部分临床早期子宫内膜样腺癌腹主动脉旁淋巴结转移相关因素分析：前瞻性队列研究目的：分析行全面手术分期的临床早期子宫内膜样腺癌患者腹主动脉旁淋巴结转移情况及相关临床病理因素,并进一步探讨早期子宫内膜样腺癌腹主动脉旁淋巴结清扫的必要性。方法：前瞻性收集2006年1月~2011年12月复旦大学附属肿瘤医院收治的所有初治行全面手术分期的子宫内膜样腺癌患者临床病理资料,通过单因素分析和多因素回归分析寻求腹主动脉旁淋巴结转移相关因素。结果：2006年1月~2011年12月,共计689例临床早期子宫内膜样腺癌患者在本院接受全面手术分期,61例(8.9%)患者病理证实淋巴结转移：其中30例(49.2%)患者仅有盆腔淋巴结转移,21例(34.4%)患者同时有盆腔淋巴结转移和腹主动脉旁淋巴结转移,另外10例(16.4%)患者仅有腹主动脉旁淋巴结转移(定义为孤立的腹主动脉旁淋巴结转移)。整个队列的腹主动脉旁转移率和孤立的腹主动脉旁淋巴结转移率分别为4.5%和1.5%。单因素分析发现组织学分化3级、肿瘤最大径≥2cm、深肌层浸润、宫颈实质受累、病灶位于宫角或宫底部、附件受累、淋巴血管间隙浸润(lymph-vascularspaceinvasion,LVSI)、血清CA125≥35IU/m1、腹腔洗液阳性以及盆腔淋巴结转移者腹主动脉旁淋巴结转移风险显著增加,但是多因素分析仅附件受累、血清CA125≥35IU/ml和盆腔淋巴结转移是腹主动脉旁淋巴结的独立预测因子。单因素分析发现宫颈实质受累、附件累及、LVSI、CA125≥35IU/ml以及腹腔洗液阳性和孤立腹主动脉旁淋巴结转移相关,但是多因素分析发现仅附件受累和LVSI是孤立腹主动脉旁淋巴结转移的独立预测因子。236例局限于子宫内膜或仅有浅肌层浸润的高分化子宫内膜样腺癌患者,无1例发生腹主动脉旁淋巴结转移。结论：附件受累、血清CA125>35IU/ml、盆腔淋巴结转移是腹主动脉淋巴结转移的独立预测因子；而LVSI、附件受累是孤立腹主动脉旁淋巴结转移的独立预测因子。因为术前、术中无法正确评估这些高危因素,我们仍建议所有子宫内膜癌患者常规行腹主动脉旁淋巴结清扫术；除非局限于子宫内膜或仅有浅肌层浸润的高分化子宫内膜样腺癌患者。有必要进行多中心前瞻性研究进一步证实上述研究结果,进一步明确可安全省去腹主动脉旁淋巴结清扫的子宫内膜癌患者群。第四部分临床早期非子宫内膜样腺癌腹主动脉旁淋巴结清扫术价值研究目的：分析行全面手术分期的临床早期非子宫内膜样腺癌患者腹主动脉旁淋巴结转移情况及相关临床病理因素,并进一步探讨临床早期非子宫内膜样腺癌患者腹主动脉旁淋巴结清扫的必要性。方法：前瞻性收集2006年1月~2011年12月复旦大学附属肿瘤医院收治的所有初治行全面手术分期的非子宫内膜样腺癌患者临床病理资料,通过单因素分析和多因素回归分析探讨腹主动脉旁淋巴结转移相关因素。2010年之前腹主动脉淋巴结清扫至肠系膜下动脉水平,此后,腹主动脉旁淋巴结清扫范围延伸至左肾静脉水平。结果：2006年1月~2011年12月,共计56例患者纳入本研究。中位切除盆腔淋巴数和腹主动脉旁淋巴结术分别为21枚(10-39)和6枚(4-29枚)。19例(33.9%)患者病理证实淋巴结转移：其中2例患者仅盆腔淋巴结转移,占所有淋巴结转移患者10.5%；10例患者同时有盆腔淋巴结转移和腹主动脉旁淋巴结转移,占所有淋巴结转移患者52.6%；另外7例患者仅腹主动脉旁淋巴结受累,全部盆腔淋巴结均阴性(定义为孤立的腹主动脉旁淋巴结转移),占所有淋巴结转移患者36.8%。整个队列的腹主动脉旁淋巴结转移率和孤立的腹主动脉旁淋巴结转移率分别为30.4%和12.5%。单因素分析发现深肌层浸润、附件受累、淋巴血管间隙浸润(lymph-vascularspaceinvasion,LVSI)、腹水或腹腔洗液细胞学检查阳性、病灶位于宫底部或宫角、盆腔淋巴结转移和腹主动脉旁淋巴结转移或孤立的腹主动脉旁淋巴结转移相关。但是,多因素分析发现,仅仅盆腔淋巴结转移是非子宫内膜样腺癌患者腹主动脉旁淋巴结转移的独立预测因子；仅仅病灶位于宫底部或宫角部位是非子宫内膜样腺癌患者孤立腹主动脉旁淋巴结转移的独立预测因子。结论：因为非子宫内膜样腺癌患者腹主动脉旁淋巴结转移率高,而术前、术中评估腹主动脉旁淋巴结转移相关高危因素的正确性不高,建议所有临床早期非子宫内膜样腺癌患者均行腹主动脉旁淋巴结清扫术至肾静脉水平。第五部分早期子宫内膜癌前哨淋巴结识别和微转移的可行性研究目的：比较、分析比较不同途径(宫颈、浆膜下肌层、宫腔镜下瘤周)注射示踪剂后淋巴显影情况、前哨淋巴结识别率以及前哨淋巴结分布位置,评估这些操作的安全性以及可行性,寻求最佳的示踪剂注射途径；并进一步分析前哨淋巴结转移率、微转移率、假阴性率,探讨其代替传统的淋巴结清扫术的可行性。方法：患者随机分为宫颈注射组、浆膜下肌层注射组以及瘤周注射组。宫颈注射组术前一天宫颈间质四点注射锝胶体行淋巴造影,术中Y-探测器检测活性淋巴结,同时术中宫颈间质注射美蓝4m1；浆膜下肌层注射组宫底部浆膜肌层四点以及宫颈3点、9点(自子宫峡部进针)四点注射美蓝共计4m1；瘤周注射组术前盆腔MRI和/或B超定位子宫内膜病灶,术中病灶周围浆膜下肌层四点注射美蓝(弥漫性病灶者宫底部四点+宫颈2点注射)共计4m1。切除前哨淋巴结后常规行分期手术(包括盆腔淋巴结清扫和腹主动脉旁淋巴结清扫)。前哨/非前哨淋巴结常规病理检查阴性的患者,常规前哨淋巴结连续切片联合免疫组化检测微转移。结果：2010年9月至2013年3月间共计纳入160例合格受试者,宫颈注射组57例,浆膜下肌层注射组53例,瘤周注射组50例。三组前哨淋巴结检出率分别为100%,96.2%和80%,瘤周注射组前哨淋巴结检出率低于宫颈注射组和浆膜下肌层注射组。宫颈注射组锝胶体示踪和美蓝示踪的前哨淋巴结检出率分别为91.2%和100%。如果以单侧盆腔作为计量单位,三组前哨淋巴结检出率分别为77.1%、72.6%、68.0%,宫颈注射组检出率显著高于后组,但是其腹主动脉旁前哨淋巴结检出率却明显低于后二组。三组患者切除的中位前哨淋巴结数均为4枚,假阴性率分别为2.0%、2.3%、0。连续切片结合AE1/3检测发现了18例(12.5%)淋巴结微转移患者。未发现对锝胶体、美蓝过敏病例。结论：宫颈注射示踪剂操作简单,可重复性好,前哨淋巴结检查率高,但是腹主动脉旁前哨淋巴结检出率低,有一定假阴性病例,不宜在中高危患者中应用。浆膜下肌层注射示踪剂,操作相对简单,可模拟整个子宫淋巴引流情况,且前哨淋巴结检出率高,有望替代瘤周示踪方案；后者虽然可]正确模拟子宫内膜癌淋巴转移途径,无假阴性病例,但是操作相对复杂,前哨淋巴结检出率低。对于浆膜下肌层示踪而未发现卵巢血管伴行淋巴管的中高危患者,需要行腹主动脉旁淋巴结清扫以降低假阴性率。连续切片联合AE1/3检测提高了转移淋巴结检出率,但是其临床意义需要进一步研究。子宫内膜癌前哨淋巴结示踪活检安全可行,有必要进一步开展大规模随机对照临床研究,探讨其代替系统的腹膜后淋巴结清扫的可行性。第六部分紫杉醇联合卡铂治疗晚期复发性或转移性子宫内膜癌Ⅱ期临床研究目的：观察紫杉醇联合卡铂方案治疗晚期复发性或转移性子宫内膜癌的有效率以及安全性。方法：本研究为一项单臂前瞻性研究。研究对象为有可评估病灶但无法手术的复发行或转移性晚期子宫内膜癌患者,或术后有残留病灶的复发性或转移性晚期子宫内膜癌患者。治疗方案为6个疗程的紫杉醇(135mg/m2)联合卡铂(AUC5)化疗,每3周用药一次,每2个疗程进行一次疗效评估,肿瘤进展或不能耐受毒性者退出试验。结果：2009年~2012年间共计40例患者纳入本研究并按照既定方案进行治疗：16例患者为初次或第二次肿瘤细胞歼灭术后有残余肿瘤患者(A组),另外24例患者为无法手术切除的复发或转移患者(B组)。最终,12例(30%)患者完全缓解,16例(40%)患者部分缓解,治疗有效率(完全缓解+部分缓解)为70%(95%可信区间53%~83%)。A组患者完全缓解率显著高于B组(56.2%VS16.67%,P=0.009),但是两组治疗有效率无显著差异(P=0.205)。单因素分析发现,残留肿瘤≤2cm、初次化疗(chemotherapy-naive)者完全缓解率较残留肿瘤>2cm、既往有化疗史患者明显提高(P<0.001,P=0.011)。多因素分析发现,仅仅初次化疗和疗效相关(P=0.041)。2年总生存率和无病生存率分别为71.8%和77.6%。血液学毒性和神经毒性是最常见的毒副作用：35.0%的患者出现Ⅲ度粒细胞缺乏,7.5%患者出现Ⅳ度粒细胞缺乏,10.0%患者出现Ⅲ度贫血,2.5%患者出现Ⅳ度贫血,2.5%患者出现Ⅲ度血小板减少,2.5%患者出现Ⅳ度血小板减少；5%患者出现Ⅲ度外周神经毒性,4.8%患者出现可逆性Ⅲ度过敏反应。部分患者出现不同程度呕吐(Ⅱ度,2.5%)和心脏毒性(Ⅱ度,2.5%)。结论：紫杉醇联合卡铂(TC方案)治疗复发性或转移性晚期子宫内膜癌安全、有效,治疗前未曾化疗者反应率明显提高。有必要开展大规模前瞻性研究进一步证实TC方案在复发性或转移性晚期子宫内膜癌中的疗效,并探讨TC方案耐药者替代治疗方案。
【作者】单波儿；
【导师】王华英；
【作者基本信息】复旦大学，肿瘤学，2013，博士
【关键词】子宫内膜样腺癌；子宫内膜不典型增生；保守治疗；宫腔镜；孕激素；子宫内膜癌；淋巴结清扫；并发症；辅助治疗；临床早期；腹主动脉淋巴结转移；孤立腹主动脉旁淋巴结转移；非子宫内膜样腺癌；腹主动脉旁淋巴结转移；早期子宫内膜癌；前哨淋巴结；假阴性；微转移；复发性；转移性；紫杉醇；卡铂；

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