利用多样性导向合成策略构建几类小分子化合物骨架

【摘要】多样性导向合成是当今药物化学、生物化学以及组合化学共同发展下所孕育出的新兴领域,其主要作用在于能够利用强有力的合成手段来设计合成结构多样性的小分子化合物库,从而可以对其进行高通量的筛选来寻找并发现具有显著生物活性的小分子化合物。串联反应是多样性导向合成的重要合成手段之一,具有很高的原子经济性和反应过程经济性等优点,使其能够从简单易得的原料出发,用很少的合成步骤高效快速地构建在结构、骨架以及立体构型上具有多样性的化合物库。本论文选取了一些广泛存在于天然产物和药物分子中的“优势”骨架(异喹啉、茚、苯并呋喃、磺酰胺),并研究了利用串联反应对其进行构建的方法。1、发展了过渡金属催化剂AgOTf和有机小分子催化剂PPh3“双活化”策略,实现了邻炔基苯甲醛、胺和α,β-不饱和羰基化合物的三组份反应来合成多取代的1,2-二氢异喹啉化合物；发展了AgOTf催化的邻炔基苯甲醛、对甲苯磺酰肼和α,β-不饱和羰基化合物的三组份反应,构建了H-吡唑并[1,5-a]异喹啉衍生物；实现了利用邻炔基苯甲醛肟、α,β-不饱和羰基化合物和亲电试剂的三组份反应来构建结构新颖的异喹啉衍生物；而且基于以上工作,我们研究了邻炔基苯甲醛肟和碳二亚胺类化合物分别在AgOTf和亲电试剂的作用下合成1-氨基异喹啉衍生物的多组份反应,并利用该策略实现了1-氨基异喹啉小分子化合物库的构建。2、利用钯催化的卤钯化-偶联反应实现了邻炔基苯乙烯类化合物与CuC12或CuBr2的串联反应,并构建了卤素取代的1-亚甲基茚衍生物,这类衍生物还能通过偶联反应进一步衍生化；采用钯催化的邻炔基苯乙烯偕二溴类化合物与芳基硼酸的串联反应成功构建了1-亚甲基茚衍生物,该反应条件温和并且具有很高的化学选择性;通过钯催化的串联分子内Heck反应和分子间的Suzuki-Miyaura偶联,实现了邻烯基苯乙烯偕二溴类化合物与芳基硼酸的多组份反应,构建了I-亚甲基茚衍生物；利用钯催化的邻烯基苯乙烯偕二溴类化合物与一氧化碳和醇或酚的串联羰基化反应合成了I-亚甲基茚-2-羧酸酯衍生物,该反应串联了分子内Heck反应和分子间的羰基插入反应,并且该转化具有高选择性和很好的官能团兼容性。3、实现了Cu(I)催化的邻羟基苯乙烯偕二溴类化合物与多氟芳烃的串联反应,得到了2-位多氟芳烃取代的苯并呋喃衍生物,这一反应中涉及到了分子内的碳氧键的形成以及分子间碳氢键的活化策略；在这工作的基础上,我们还发展了钯催化的邻-N-吡咯取代的苯乙烯偕二溴类化合物与多氟芳烃的串联偶联反应来构建4-位多氟芳烃取代的吡咯并[1,2-α]喹啉衍生物,该反应串联了分子内的碳氢偶联和分子间的碳氢偶联。4、在氧气的气氛中实现了钯催化的芳基硼酸、二氧化硫和肼的三组份反应,合成了一系列磺酰胺类化合物。这一反应条件温和,并且采用了DABCO(三乙烯二胺)的二氧化硫络合物作为二氧化硫的来源；随后我们还发展了钯催化的卤代芳烃、焦亚硫酸钾和肼的串联反应,并利用该反应构建了磺酰胺类化合物,焦亚硫酸钾在此转化中是一个很好的二氧化硫等价物。
【作者】叶盛青；
【导师】吴劼；
【作者基本信息】复旦大学，有机化学，2013，博士
【关键词】多样性导向合成；串联反应；2-炔基苯甲醛；苯乙烯偕二溴类化合物；多氟芳烃；焦亚硫酸钾；异喹啉；1-亚甲基茚；苯并呋喃；磺酰胺；

【参考文献】
[1]杨兵容.物业管理公司的安全保障义务研究[D].西南政法大学,民商法学,2012,硕士.
[2]杨宵曼.白藜芦醇调控AMPK/eNOS信号通路促进心肌微血管内皮细胞血管生成[D].苏州大学,内科学,2013,硕士.
[3]杨志鹏.二硫化钼光学性质的第一性原理计算[D].厦门大学,2014.
[4]夏宇.侵占罪若干疑难问题研究[D].吉林大学,法律,2013,硕士.
[5]赵永威.腌制冬瓜微生态解析与品质分析[D].宁波大学,农产品加工与保藏（专业学位）,2013,硕士.
[6]王洁.球孢白僵菌热激蛋白家族、Ca~(2+)ATP激酶Pmr1、磷酸化酶Cdc14及腺苷酸环化酶的功能解析[D].浙江大学,微生物学,2014,博士.
[7]张力.UHTCC控裂功能梯度复合梁的弯曲疲劳性能试验研究[D].浙江大学,结构工程,2013,硕士.
[8]于淼.天然源面波在煤炭采空区的应用技术研究[D].吉林大学,测试计量技术及仪器,2013,硕士.
[9]谢炜,徐晓飞,刘昊,李金龙.商务智能:新一代决策支持领域[J].计算机科学,2001,04:9-12+16.
[10]刘丽华.关于胶济线GSM-R无线通信系统建设的思考[J].铁道通信信号.2004(11)
[11]冯为国,连厚仁.FL型车站控制台语音报警系统[J].铁道通信信号.2005(05)
[12]李博.中国和平发展道路是“中国梦”的实现路径[D].首都师范大学,马克思主义中国化研究,2014,硕士.
[13]米董哲.陆相岩性地层油气藏油水分布规律影响因素分析[D].西北大学,矿产普查与勘探,2014,硕士.
[14]顾宁.国际离岸金融市场理论研究及对我国的启示[D].吉林大学,金融学,2004,硕士.
[15]谷艳昭.Android平台下游戏引擎库的设计与实现[D].内蒙古师范大学,计算机应用技术,2012,硕士.
[16]王晶.超声心动图技术对房颤射频消融术后左心耳及左心房形态及功能的变化的应用研究[D].厦门大学,影像医学与核医学,2014,硕士.
[17]赵鑫.兼容发射新型自动机技术研究[D].中北大学,兵器发射理论与技术,2013,硕士.
[18]董鹏.不同粒径与浓度清洁疏浚物对浮游植物生长的影响[D].上海海洋大学,海洋生物学,2014,硕士.
[19]王斌,罗彬,宋琪,李祥龙,智林杰.石墨烯气溶胶的锂离子电池性能研究[A].中国化学会.中国化学会第28届学术年会第4分会场摘要集[C].中国化学会:,2012:1.
[20]李金昌,徐雪琪.数据挖掘质量问题探讨[J].统计研究,2004,07:49-52.
[21]汪超.黑龙江省中小城镇污水处理现状及改善对策研究[D].吉林大学,农业推广,2012,硕士.
[22]李玉锋.射频/微波功率晶体管非线性参数化表征与建模[D].哈尔滨工业大学,电子与通信工程,2013,硕士.
[23]梁敏慧1,崔亚娟2,何梅2,李东2,闫红1.叶黄素分析检测方法研究进展[J].食品工业科技.
[24]李永记.磁性纳米材料去除水中有毒污染物的应用研究[D].西南大学,分析化学,2013,硕士.
[25]李明,邹才能,刘晓,吴海波,陈树民,蒙启安,陈根文,周普清.松辽盆地北部深层火山岩气藏识别与预测技术[J].石油地球物理勘探,2002,05:477-484.
[26]周建霞.高温诱导水稻颖花不育特性研究[D].中国农业科学院,作物栽培学与耕作学,2014,博士.
[27]严丹.基于TSI框架的CRM系统的研究与实现[D].湖南师范大学,软件工程（专业学位）,2013,硕士.
[28]孙敬文,付永胜,熊攀,汪信.可磁分离的P25/CoFe_2O_4/石墨烯纳米复合光催化剂吸附及光催化性能研究[A].中国化学学会、中国太阳能学会.第十三届全国太阳能光化学与光催化学术会议学术论文集[C].中国化学学会、中国太阳能学会:,2012:3.
[29]梁磊.基于GIS的城市燃气管网信息管理预警系统研究与开发[D].西南交通大学,地图制图学与地理信息工程,2013,硕士.
[30]曲广龙,杨洪耕,李兰芳.主动配电网电能质量实时监测系统设计与实现[J].电力系统自动化,2015,10:117-123.
[31]李凯.探讨卵巢癌患者首诊的相关因素在早期诊断中的价值[D].黑龙江中医药大学,中医妇科学（专业学位）,2014,硕士.
[32]俞王毛.在限制中寻求自由[D].南京师范大学,中国现当代文学,2014,博士.
[33]朱文.反垄断：中国电信业竞争机制构建的法律视角[D].苏州大学,法律,2003,硕士.
[34]王琦.建筑语言结构框架及其表达方法之研究[D].西安建筑科技大学,建筑设计及理论,2004,硕士.
[35]刘三亚.图像局部增强算法的研究与实现[D].宁夏大学,电子与通信工程（专业学位）,2014,硕士.
[36]彭剑坤.电动车辆底盘系统协同控制建模与仿真研究[D].安徽农业大学,车辆工程,2012,硕士.
[37]段晓磊.胃肠癌化疗患者应对方式在症状负担与生活质量间的中介效应研究[D].第二军医大学,护理学,2013,硕士.
[38]喻娜.非汉字文化圈留学生的汉字教学研究[D].华中科技大学,汉语国际教育,2013,硕士.
[39]王纲金.低信噪比环境下语音端点检测方法研究[D].湖南大学,计算机科学与技术,2011,硕士.
[40]陈桂林.绞股蓝降血脂、抗氧化及保肝作用有效部位的研究[D].湖北中医药大学,药物化学,2013,硕士.
[41]杨帅.压性盆地破裂冲断隆起带构造—沉积分析及其石油地质意义[D].中国地质大学,矿产普查与勘探,2014,博士.
[42]张莹.协议控制模式的法律问题研究[D].首都经济贸易大学,经济法,2014,硕士.
[43]王宜龙.基于VTK的医学图像三维重建的研究与应用[D].安徽大学,计算机技术,2013,硕士.
[44]李博通,李永丽,李洪波,苏斌,李幼仪.同杆双回线短路故障复合序网分析法[J].电力系统自动化,2010,09:53-58.
[45]于玲玲.泰国彭世洛府私立国际学校汉语教学现状及发展对策研究[D].华中科技大学,汉语国际教育,2013,硕士.
[46]刘计允.硫化氢缓解水稻盐胁迫生理机制及差异蛋白质组学研究[D].厦门大学,细胞生物学,2014,硕士.
[47]鲍武乔.铁离子在大鼠大脑中诱导自噬性细胞死亡的研究[D].浙江大学,外科学,2013,硕士.
[48]刘雯静,张童飞,胡志珍,胡鹏,杨鹏,郭静波.基于超声和无线组网的超高树障在线监测装置[J].电力系统自动化,2013,10:98-103+107.
[49]慕翠敏.长牡蛎净化技术及赤潮甲藻对其性成熟和早期发育的影响研究[D].中国海洋大学,水产养殖,2014,博士.
[50]左广超.双层吊桥钢桁架整体节点疲劳性能分析与试验研究[D].大连理工大学,桥梁与隧道工程,2013,硕士.