p2PSA及基因检测在前列腺癌预测中的应用

【摘要】前列腺癌已经成为西方世界发病率最高的肿瘤之一,据估计,每年全球新患病的前列腺癌患者有约914,000人,因为前列腺癌而死亡的患者约为258,000人。尽管在世界上,前列腺癌的发病率和病死率在亚洲地区最低,中国作为一个亚洲国家,其前列腺癌的发病率及病死率低于世界平均水平。然而,随着经济的发展,人们饮食结构的调整,环境的恶化以及诸多方面因素,中国的一些发达地区的前列腺癌发病例在逐年攀升,例如上海地区,前列腺癌的发病率从上世纪70年代到本世纪00年代增长了将近6倍。早期发现前列腺癌对前列腺癌的治疗十分重要,目前,前列腺癌诊断的金标准仍旧是前列腺穿刺活检。上世纪80年代末,人类发现了前列腺特异性抗原(Prostate-specificAntigen,PSA)是前列腺癌预测的重要标志物。然而,在多年的运用中,PSA的局限性也日益凸显,特异度较低的缺陷导致了临床上过度穿刺、过度治疗的发生,为病人造成了心理负担,为社会造成经济负担。因此,人们致力于寻找新的特异性肿瘤标志物用于预测前列腺癌。近年来,随着分子生物学的飞速发展,人们发现了多种前列腺癌的肿瘤特异性标志物,部分已应用于临床,同时随着人类基因组学的发展,人们相继发现了前列腺癌风险基因,并期待将基因检测作为初步筛查前列腺癌高危人群的工具。本课题中将探讨以下几个方面：(1)总结2003年-2011年间,我院前列腺穿刺结果及其PSA水平的关系及变化趋势；(2)新型前列腺癌预测指标p2PSA在中国人群中的运用；(3)在中国人群中确定前列腺癌的风险基因；(4)基因检测预测前列腺癌在中国人群中的应用。以此完善现有方法在中国人群中的应用,期待寻求新的前列腺癌预测方法。第一部分中国人群中PSA水平与前列腺穿刺结果的关系[背景及目的]前列腺特异性抗原(PSA)检查逐渐在中国普及,然而PSA检查在中国人群中的特点及其与前列腺穿刺结果的关系仍然未知。本研究旨在总结过去近10年的临床数据,探讨随着PSA检查在中国的运用,PSA检查与前列腺穿刺结果的关系。[研究方法]本研究纳入了2003-2011年1650例(共1666例,排除16例)在复旦大学附属华山医院接受前列腺穿刺活检的男性人群,并在穿刺前收集了相关人群及临床信息,包括年龄、肛门指诊结果(有否可触摸结节)、经直肠前列腺超声诊断结果(前列腺体积、有否可疑结节)、(全)前列腺特异性抗原(tPSA)、游离前列腺特异性抗原与总前列腺特异性抗原比(fPSA/tPSA)等。所有病人接受了超声引导下的经会阴前列腺穿刺(2007年10月前为6点穿刺,2007年10月以后为10点穿刺)。运用趋势分析、逻辑回归分析、多变量建模等方法分析PSA与前列腺穿刺结果之间的关系以及10年来的变化趋势。[研究结果]2003年至2011年前列腺穿刺阳性率为47%,穿刺阳性率从2003年的74%至2011年的33%,呈现逐年下降趋势(P-trend<0.05)。Gleason评分≥8的患者的比例也呈现逐年下降趋势(P-trend<0.05)。穿刺年龄呈现逐年上升趋势(P-trend<0.05)。fPSA/tPSA平均水平呈现下降趋势(P-trend<0.05)。而tPSA水平、前列腺体积、超声发现的前列腺结节等情况未呈现与年份相关的趋势。在多变量逻辑回归分析中,我们采纳了年龄、肛门指诊结果、tPSA、fPSA/tPSA以及超声结果等变量建立模型,并进行受试者工作曲线(ROC)分析,获得曲线下面积(AUC)为0.93,其预测前列腺癌的能力强于tPSA(AUC=0.85)及fPSA/tPSA(AUC=0.66)(P<0.05)。在PSA<20ng/mL的人群中,多变量模型(AUC=0.87)在预测前列腺癌上同样优于tPSA(AUC=0.62,P<0.05)。当tPSA=4.0ng/mL时,预测前列腺癌的灵敏度为99.7%,特异度为4.4%；当tPSA=10.0ng/mL时,预测前列腺癌的灵敏度为92.4%,特异度为37.3%。[结论]前列腺穿刺阳性率及高Gleason评分前列腺癌的阳性率随着PSA的运用,呈现逐年下降的趋势。多变量模型对于预测前列腺癌有着很好的效果,可以应用于临床。在中国单纯使用tPSA>4.0ng/mL或10.0ng/mL作为穿刺的绝对指征特异度较低,会造成一定的过度穿刺。第二部分p2PSA预测前列腺癌在中国人群中的应用[背景及目的]前列腺癌特异性抗原(PSA)及其衍生指标,如游离PSA与总PSA比、PSA密度等预测前列腺癌及高级别前列腺癌(Gleason评分≥7)有其局限性,较低的特异度导致了过度诊断及过度治疗的发生。最近,一种被称为p2PSA的PSA前体被发现,研究证实p2PSA及其衍生指标(%p2PSA,Phi及Phidensity)与前列腺癌在欧洲人群中有着显著的关联。本研究旨在探究中国人群中p2PSA及其衍生指标预测前列腺癌及高级别前列腺癌的能力。[研究方法]该研究为一前瞻性临床观察研究,研究纳入了从2011年12月至2012年11月期间PSA>4.0ng/mL,并于我院接受初次前列腺穿刺(10点经会阴系统穿刺)的人群。血样及相关临床信息在穿刺前收集,血样被送往实验室用于检测tPSA、fPSA、p2PSA。本研究通过比较tPSA、%fPSA、%p2PSA(=[p2PSA/fPSA]×100)、贝克曼前列腺健康指数(Phi=p2PSA/fPSA×tPSA)以及Phi密度(=phi/前列腺体积)的受试者工作曲线(ROC)下面积(AUC),来探究这些指标在预测前列腺癌及高级别前列腺癌时的能力。[研究结果]最终有221人被纳入研究,其中94(42.5%)人被诊断为前列腺癌,94人中有66人(占总体的29.9%)被诊断为高级别前列腺癌。在全部研究人群中,%p2PSA(AUC=0.86),phi(AUC=0.87)及phi密度(AUC=0.90)在预测前列腺癌上显著优于tPSA(AUC=0.76,所有P值均小于0.01)及%fPSA(AUC=0.70,所有P值均小于0.01),然而在预测高级别前列腺癌时,%p2PSA(AUC=0.84),phi(AUC=0.88)及phi密度(AUC=0.88)与tPSA无显著差异(AUC=0.82,P>0.05)。在PSA水平为4ng/mL到50ng/mL之间的人群中进行分析,我们还发现了phi密度(AUC=0.83)在预测高级别前列腺癌时显著优于tPSA(AUC=0.71,P=0.03)。[结论]本研究评估了p2PSA及其衍生指标在中国人群中预测前列腺癌及高级别前列腺癌的能力,为我国首创。%p2PSA、phi以及phi密度在预测前列腺癌及高级别前列腺癌上优于传统的tPSA及%fPSA,该结果可用于临床,以避免对tPSA水平升高群体的过度诊断及过度治疗。第三部分中国人群中的前列腺癌风险基因的研究[背景及目的]多个关于前列腺癌的全基因组关联分析研究(GWAS)结果已经报道,发现了多个前列腺癌风险SNPs(单个核苷酸基因多态性),然而现有研究都是基于其他人种的研究,基于中国人群的相关研究尚未报道。本研究旨在评估评估以往研究中发现的前列腺癌风险SNPs在中国人群中的情况,探究其与前列腺癌的关系。[研究方法]所有既往报道的基于欧洲人群、美国非洲裔人群、日本及中国人群中的前列腺癌风险SNPs都纳入实验作为候选SNPs,并在1,922例前列腺癌患者及2,175例对照人群(该病例对照属于ChinaPCa项目)中进行检测。运用逻辑回归分析评估SNPs与前列腺癌之间的关系。[研究结果]在纳入的53个SNPs中,3个SNPs在中国人群中不具多态性,最终排除出本研究,50个SNPs具有多态性,并最终被纳入实验分析。在研究SNPs与前列腺癌关系时,10个SNPs达到了P<0.001的Bonferroni矫正后统计学显著水平,24个SNPs达到了P<0.05的未矫正统计学水平(24个SNPs中有17个SNPs为欧洲人群中发现的前列腺癌风险SNPs,5个为日本人群中发现的前列腺癌风险SNPs,2个为中国人群中发现的前列腺癌风险SNPs),让步比(OddRito,OR)值在1.10-1.49之间。在研究SNPs与Gleason评分≥8的前列腺癌关系时,仅2个SNPs达到统计学显著差异(P=0.02及0.04)[结论]其他人群研究发现的前列腺癌风险SNPs中,近一半在中国人群中也与前列腺癌有显著关系,这些前列腺癌风险SNPs可以用于中国人群的前列腺癌患病风险预测。第四部分前列腺癌风险基因在前列腺癌预测中的应用[背景及目的]24个前列腺癌患病风险相关的单核苷酸基因多态性位点(SNPs)已在先前的研究中报道。本研究中,我们将评估这些前列腺癌风险SNPs是否可以成为预测前列腺癌的独立指标,应用于临床。[研究方法]本研究纳入了2011年4月至2012年8月期间308例在复旦大学附属华山医院接受前列腺穿刺的男性作为研究人群,并在穿刺前收集了人群的血液标本,以检测前列腺特异性抗原水平(tPSA)和目标SNPs。所有人均接受了经会阴10点系统性前列腺穿刺活检。根据检测的各个体中SNPs的基因分型结果,计算出每个人的基因评分,并评估基因评分的高低与前列腺癌患病风险之间的关系。[研究结果]在接受前列腺穿刺的308人中,有141(45.8%)人被诊断为前列腺癌。患有前列腺癌的人群的基因评分(中位数=1.30)显著高于未患病者的基因评分(中位数=0.89,P<0.01),矫正了年龄及tPSA水平后,该差异仍然显著(P<0.01)。前列腺穿刺的阳性率随着基因评分的增高而增高,基因评分为低风险(小于0.5)的人群穿刺阳性率为26.3%,基因评分为中等风险(0.5-1.5)的人群穿刺阳性率为43.2%,基因评分为高风险(大于1.5)的人群穿刺阳性率为60.0%,三组人群的穿刺阳性率随基因评分升高而显著升高(P-trend<0.01)。对于tPSA水平在1.6-20ng/mL之间的人群,总体穿刺阳性率为31.2%,基因评分为低风险(小于0.5)的人群穿刺阳性率为16.7%,基因评分为中等风险(0.5-1.5)的人群穿刺阳性率为31.2%,基因评分为高风险(大于1.5)的人群穿刺阳性率为40.9%,三组人群的穿刺阳性率同样随基因评分升高而显著升高(P-trend<0.05)。对于tPSA大于20ng/mL的人群,总体穿刺阳性率大于69%,基因评分在该人群中缺乏实际意义。[结论]基于中国人群前列腺癌风险基因而计算的基因评分,对于临床上(特别是对于tPSA小于20ng/mL的人群)预测前列腺癌具有重要意义,该结果可以用于临床上前列腺穿刺的决策。
【作者】那溶；
【导师】丁强；
【作者基本信息】复旦大学，临床医学，2013，博士
【关键词】前列腺特异性抗原；前列腺穿刺；前列腺癌；中国；p2PSA；单个核苷酸的基因多态性；全基因组关联分析；中国人；ChinaPCa；单核苷酸多态性；风险评估；PSA；

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