新疆维吾尔族、汉族缺血性脑卒中相关危险因素及与WNK1基因多态性的关联研究

【摘要】目的：探讨新疆维吾尔族、汉族缺血性脑卒中相关危险因素及地域分布差异。分析赖氨酸缺陷型蛋白激酶1(WNK1)基因单核苷酸多态性与维吾尔族、汉族缺血性脑卒中的关系,探索WNK1基因多态性与维吾尔族、汉族缺血性脑卒中相关危险因素之间的交互作用。方法：对新疆5家医院神经内科维族、汉族缺血性脑卒中患者和对照人群进行现场临床流行病学调查,分析比较相关环境危险因素在新疆维、汉民族以及不同地域的分布差异；依据连锁不平衡原理,采用标签SNP(tagging-SNP,tSNP)策略选择VNK1基因10个SNPs位点(rs3858703,rs11611246,rs7305065,rs1990021,rs34408667,rs12309274,rs1012729,rs956868,rs12828016,rs953361),利用SNaPshot平台进行基因分型并检测维、汉两个民族研究对象WNK1基因多态性,分析WNKl基因单核苷酸多态性与维吾尔族、汉族缺血性脑卒中的关系,采用多元Logistic回归分析各位点及其环境因素对缺血性脑卒中的作用,并应用Haploview4.2软件进行推断发现有意义的单倍型；最后采用现代统计分析方法通过分层分析、Logistic回归分析,结合单纯病例研究方法,分析本研究发现的阳性位点WNK1-rs11611246的遗传多态性与环境暴露之间交互作用对缺血性脑卒中发病的影响,探索WNK1基因多态性在缺血性脑卒中发病机制中的作用。结果：1)维、汉两民族缺血性脑卒中环境危险因素存在民族差异。汉族缺血性脑卒中与对照组相比,高血脂、糖尿病和高血压的检出率,以及饮酒频率均有统计学意义(P<0.001),罹患高脂血症、糖尿病和高血压的患者发生缺血性脑卒中的危险性分别是正常人群的3.620倍、3.438倍、3.015倍,过量饮酒者发生缺血性脑卒中的危险性是正常人群的2.591倍,患病风险均高于对照组。维吾尔族缺血性脑卒中与对照组相比高血压、糖尿病及高脂血症检出率均高于正常人群(P<0.01)。病例组年龄、BMI、腰围、饮酒率、均高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。罹患高血压、糖尿病、高脂血症患者发生缺血性脑卒中的危险性分别是正常人群的3.678倍、2.050倍、1.052倍。饮酒、腰围、BMI、年龄也与缺血性脑卒中的发生密切相关,相关危险系数(OR)分别是2.625、1.977、1.950、1.032；2)维、汉两民族缺血性脑卒中相关危险因素比较发现,维吾尔族、汉族缺血性脑卒中患者腰围、高血压、糖尿病、高脂血症检出率、脑卒中复发率以及心脑血管病家族史之间差异均无统计学意义(P>0.05)。汉族缺血性脑卒中患者的吸烟、饮酒频率显著高于维吾尔族脑卒中患者(P<0.05)。虽然维、汉病例组与对照组吸烟频率、过量饮酒率差异无统计学意义,但是本研究发现维、汉缺血性脑卒中患者的吸烟率分别是31.5%、37.1%,差异有统计学意义(P=0.026),汉族高于维吾尔族,同时维吾尔族缺血性脑卒中患者的体重指数明显高于汉族患者,差异有统计学意义(P=0.012)。维吾尔族、汉族脑卒中患者入院时NIHSS评分差异无统计学意义,卒中病因分类TAOST分型差异也无统计学意义；3)南北疆缺血性脑卒中相关危险因素比较发现北疆维汉两民族缺血性脑卒中患者的腰围显著高于南疆患者(P=0.001)。北疆汉族缺血性脑卒中患者的过量饮酒比例和高血压检出率均显著高于南疆汉族脑卒中患者；4)WNKl基因与缺血性脑卒中关联分析：WNK1基因第四内含子rs11611246位点同维、汉族缺血性脑卒中相关,相对危险度分别为OR维族=0.730,OR汉族=0.760。分层分析发现rs11611246T等位基因是维吾尔族女性和汉族男性缺血性脑卒中发病的保护因子。加性遗传模型显示T等位基因携带者在维吾尔族女性和汉族男性缺血性脑卒中的发病风险分别是对照组的0.534倍和0.702倍。调整年龄后显著性仍然存在(P<0.05),进一步调整年龄、BMI、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、高脂血症混杂因素后,差异仍然有统计学意义(P<0.05)；5)缺血性脑卒中危险因素高血压、糖尿病与rs11611246之间存在交互作用。在汉族男性中未携带GT/TT基因型高血压患者缺血性脑卒中发病风险为3.149倍,而携带GT/TT基因型高血压患者缺血性脑卒中的发病风险为2.093倍。在汉族男性中携带GT/TT基因型糖尿病患者其患缺血性脑卒中的风险由3.122倍降低到2.973倍。在维吾尔女性中携带GT/TT基因型高血压患者其患缺血性脑卒中的风险由4.636倍降低到2.375倍。结论：1)新疆缺血性脑卒中危险因素因民族及地域不同有明显差异。汉族缺血性脑卒中危险因素主要为血脂紊乱、糖尿病、高血压、过量饮酒。维吾尔族缺血性脑卒中危险因素为高血压、糖尿病、血脂紊乱、年龄、BMI、腰围、过量饮酒率。北疆缺血性脑卒患者中维、汉民族腹型肥胖者比例均较南疆患者高。汉族患者中饮酒、高血压比例较南疆汉族高,维吾尔族患者饮酒、高血压比例南北疆无明显差异；2)WNK1基因与缺血性脑卒中相关。其rs11611246位点T等位基因与汉族男性缺血性脑卒中相关,是缺血性脑卒中发病的保护因子。此结果在维吾尔族女性缺血性脑卒中得到验证；3)rs11611246位点T等位基因与高血压、糖尿病有负交互作用。在汉族男性和维吾尔族女性中可以降低高血压、糖尿病对缺血性脑卒中发病的风险比。
【作者】蔡坚；
【导师】张向阳；张小宁；
【作者基本信息】新疆医科大学，内科学，2013，博士
【关键词】缺血性脑卒中；危险因素；维吾尔族；汉族；丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶；基因多态性；交互作用分析；

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