PAMAM树形分子与生物膜相互作用的粗粒化模拟

【摘要】在本学位论文中,我们利用粗粒化分子动力学模拟的方法对树形分子与磷脂膜之间的相互作用进行了研究。树形分子是一类新合成的聚合物,具有良好的多支叉结构。最近,因为它们在纳米药物和基因／DNA传递领域的潜在应用,树形分子受到研究人员的大量关注。聚酰胺-胺树形大分子(PAMAM)由于其独特的高度均匀性,已被当做多功能纳米器件用于医疗中。这些纳米器件接近活的动物细胞后,它们必须有效地通过细胞质膜,将携带的治疗药物释放在细胞内。为了更有效地设计药物载体和避免对生物体破坏的副作用,理解树形分子与生物膜的相互作用是至关重要的。我们利用粗粒化分子动力学研究了第七、八、九代的PAMAM树形分子与负电双层磷脂膜的相互作用。我们发现,高代树形分子的形貌在整个过程中只显示了非常轻微的变化。此外,在磷脂膜逐渐包裹树形分子的过程中,在膜上可以形成富含DMPG磷脂分子区域。这说明,树形分子的存在可以引起磷脂膜上分子的重新分布。另一方面,对于在存在缺陷的DMPG磷脂膜,树形分子的代数越高,磷脂分子被越快的拉出磷脂膜,进而在膜上形成更大的缺陷。在我们的模拟中,我们发现缺陷的存在、磷脂分子在缺陷边缘的翻转及树形分子自己的旋转共同完成了磷脂分子对树形分子的包裹。这种囊泡的大小及囊泡上面磷脂分子数目与实验结果非常一致。我们的模拟指出,高代的树形分子将磷脂分子从膜上拉出可以通过磷脂包裹树形分子形成囊泡这一模型来解释。利用粗粒化分子动力学模拟,我们研究了第三到第七代树形分子与凝胶相和流体相负电磷脂膜的相互作用。我们发现,第7代树形分子,G7,可以使得其周围处于凝胶相的磷脂分子流体化,但是对相对较远的凝胶相分子却没有影响。在模拟中,G7没有改变胶体相磷脂膜的投影面积,却使得凝胶相的磷脂膜产生了很明显的弯曲。G3树形分子仅仅平铺到凝胶磷脂膜上,对凝胶相磷脂双层膜没有任何干扰,而G4树形分子仅仅流体化与其接触的膜上层。可见,凝胶相的磷脂分子膜只可以被大于第四代的树形分子局域流体化。磷脂膜的流体化促进带负电荷的磷脂分子聚集,形成富含DMPG的区域。我们将树形分子与不同相磷脂分子相互作用的结果进行了对比。我们的模拟表明,高代树形分子不仅在高温下,而且在较低的温度下同样会能够有效地破坏干扰生物膜。我们对于树形分子与不同相磷脂膜的相互作用方式的研究,有利于理解与脂筏、内吞有关的纳米粒子的粘附及跨膜机制。最后一个课题中,我们利用粗粒化力场对第五代的树形分子,G5,和DMPG膜的相互作用进行了研究。我们分别模拟了具有亲水内部及强疏水内部的单个G5树形分子与负电磷脂膜的作用。对于具有亲水内部的树形分子,由于树形分子端点和脂质磷酸盐之间的静电相互作用,树形分子可以使得磷脂膜发生轻微的弯曲。对于具有疏水内部的树形分子,由于树形分子内部磷脂尾巴之间强的疏水相互作用,磷脂分子可以钻入树形分子的内部。这些模拟结果表明,树形分子与磷脂膜的相互作用受到树形分子内部亲疏水性质的调制。我们也对多个树形分子与膜的相互作用进行了模拟。我们发现,由于树形分子之间的电排斥,树形分子并不聚集,反而相互远离。不管树形分子内部是亲水性还是疏水性,高浓度的树形分子可以使得膜发生明显的形变。具有疏水内部的树形分子可以插入到磷脂双层膜的内部,同时,磷脂分子也可以插入到树形分子中形成包裹树形分子的胶束。我们指出,当与磷脂膜作用时,小代的树形分子之间有一个协同作用。我们的模拟能够解释实验上观察到的带电的树形分子G5只有在高浓度下才能导致细胞内物质的泄漏。我们的结果对于合成医疗上具有特定性质的树形分子具有指导意义。本学位论文的章节安排如下：在前面两章中我们回顾了PAMAM树形分子的研究现状及MARTINI粗粒化力场；第三章中,我们主要集中于七、八、九代树形分子与负电磷脂膜的作用；第四章中,我们利用粗粒化力场研究了树形分子与凝胶相磷脂膜的作用；第五章主要研究了具有不同亲疏水性的树形大分子与磷脂膜之间的相互作用；第六章给出研究的结论和展望。
【作者】解立强；
【导师】马余强；
【作者基本信息】南京大学，物理学，2014，博士
【关键词】树形分子；磷脂膜；粗粒化分子动力学模拟；弯曲；微区；翻转；囊泡；相变；疏水性；静电；胶束；

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