连续性肾脏替代治疗对合并急性肾损伤重症感染患者亚胺培南血药浓度的影响

【摘要】背景：接受连续性肾脏替代治疗(continuousrenalreplacementtherapy，CRRT)的重症感染患者往往具有较高的死亡率[1]。对于这些合并重症感染的患者，早期、足量的抗生素应用能够明显提高其生存率[2]，因此这就要求临床工作中必须具有最佳化的抗感染治疗方案。但是，药物的代谢动力学特点在肾脏功能障碍和肾脏功能状态正常的患者中是不一样的[3]，尤其是存在急性肾损伤(acutekidneyinjury,AKI)的危重患者接受CRRT的时候，这一现象更加明显[4,5]。因此，以往经验性的抗菌药物的治疗剂量和给药方式也许并不合适，不能够达到最佳的抗感染治疗效果，因此需要根据情况调整给药方案，降低由于药物不足或者过量带来的治疗风险。CRRT已经广泛应用于合并AKI的危重患者中[6]，抗生素应用剂量的调整在这些患者中是很复杂的，目前经验性的给药方法可能并不合理，因为血浆药物的浓度不仅受到患者疾病状态(包括增大的表观分布容积，白蛋白水平的高低，毛细血管渗透性的改变)和药物本身特点的影响，还受到滤器膜对药物清除的影响。CRRT对药物清除的主要影响因素主要包括：治疗模式，治疗剂量，膜的种类，以及治疗的持续时间等[7,8]。亚胺培南作为新型β-内酰胺类抗生素，具有极强的广谱抗菌活性，既有强大的抗革兰阳性菌的作用特点，同时又具备对革兰阴性杆菌产生的广谱β-内酰胺酶的高度稳定性，对阴性杆菌以及包括耐药阴性杆菌都有极强的抗菌活性，临床应用于抗感染治疗已有多年[9]。对于碳青霉烯类抗生素，其与治疗相关的主要药代动力学及药效动力学指标，是血浆中药物浓度大于某种细菌最小抑菌浓度(MIC)的时间(即T>MIC)，要想达到最大的杀菌效果，就必须使T>MIC的时间大于40%-50%的间隔给药时间[10,11]。TamVH等人研究指出[12]，要想起到最佳的杀菌效应，又必须使血浆药物浓度维持在至少4倍的MIC水平。过去已经有很多研究中评估了接受CRRT治疗的合并AKI危重患者中亚胺培南血浆药物浓度的变化，并给出了指导剂量[13,14]。但时至今日，随着目前临床中CRRT治疗技术日新月异的变化，以前文献里推荐的治疗剂量可能不适用于现在。首先，高通量、高吸附及更大膜面积滤器的应用使得物质的清除相对于以前明显增加，因此对于小分子亚胺培南的清除率也可能增加。其次，在以往的研究中，治疗剂量及治疗模式并不统一，使得过去推荐的剂量也存在差异。再者，随着临床医生对血流动力学不稳定的危重患者积极液体复苏认识程度加深，会导致药物表观分布容积的增大，进而对血浆药物的药代动力学产生影响。这些因素可能使血浆药物浓度水平低于预估水平，导致抗感染治疗失败。目的：本观察性研究的目的，旨在探讨接受目前CRRT技术的连续性静脉-静脉血液滤过(continuousvena-venoushemofiltration，CVVH)模式下危重患者中亚胺培南的体外清除效率，以及血浆药物浓度能否达到有效的抗感染治疗水平，同时探讨抗凝措施及时间因素对亚胺培南清除的影响，为临床是否需要调整抗生素应用剂量及给药方式提供参考。方法：研究对象为收治于河北医科大学第四医院ICU住院患者合并AKI需要使用亚胺培南西司他丁钠抗感染治疗，同时需行CRRT的重症患者。入选13例，其中男性7例，女性6例。每名患者接受亚胺培南西司他丁钠1g(亚胺培南0.5g，西司他丁钠0.5g)30分钟静脉输注，给药间隔时间为6小时或8小时。首次给药24小时后，并已经开始CRRT治疗，分别于0h(亚胺培南输注之前)，0.25h，0.5h，0.75h，1h，2h，5h，6h/8h，用乙二胺四乙酸(EthyleneDiamineTetraaceticAcid，EDTA)抗凝采血管分别采集滤器前，滤器后血标本4ml。离心10(2000转/min)，取血浆上清液以1:1与0.5M的2-(N-吗啉)基乙磺酸缓冲液混合，至聚乙烯小管中冷冻于-80℃冰箱中，同时采集废液标本2ml以1:1与2-(N-吗啉)乙磺酸缓冲液混合后冷冻于-80℃冰箱中，所有标本至测量前解冻。利用液相色谱-串联质谱法(liquidchromatography-massspectrometry,LC-MS/MS)测定血浆及超滤液标本中亚胺培南药物浓度，对所测数据利用DAS3.0进行药代动力学分析，SPSS13.0软件进行统计学分析。结果：1应用Prismaflex血液滤过系统和AN69-M100血滤器，CVVH模式下，当交付剂量为31.63±1.48ml/kg/h时，亚胺培南的体外清除率为2.387±0.595L/h，占药物总清除率的38%±17%。2亚胺培南500mg经30分钟静脉滴注，6小时间隔给药方案中，血浆药浓度在4×MIC=2μg/ml和4×MIC=8μg/ml之间的时间，可以达到给药间隔时间40%以上。但是间隔8小时的给药方案，当4×MIC=6μg/ml之上时，维持时间降至给药间隔时间的40%以下，并且有统计学差异(p<0.05)。3亚胺培南的筛选系数在合并高出血风险无肝素抗凝组和普通肝素抗凝组短时间（6h）内无改变，不会影响AN69-M100血滤器对此药物的清除效率，经重复测量分析无统计学差异(p>0.05)。结论：本研究中发现，对于接受目前CRRT治疗技术合并AKI的重症感染患者，CVVH模式下亚胺培南的体外清除是明显增加的，影响血浆药物浓度水平，因此需要调整给药方案，满足抗感染治疗要求；缩短给药间隔时间能明显提高患者血浆中药物浓度，对MIC值大的致病菌能起到良好的杀菌作用；AN69-M100滤器对亚胺培南的清除在短时间内不受抗凝措施和时间因素的影响，不会影响滤器对此药物的清除效率。
【作者】邢冬；
【导师】胡振杰；
【作者基本信息】河北医科大学，急诊医学，2014，硕士
【关键词】亚胺培南；血浆；超滤液；浓度；最小抑菌浓度；清除；连续性肾脏替代治疗；

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