阿尔茨海默病老年斑和神经原纤维缠结成像用小分子探针的研究

【摘要】老年斑(senileplaques(SPs))和神经原纤维缠结(neurofibrillarytangles(NFTs))是阿尔茨海默病(Alzheimer’sDisease,AD)的两个主要神经病理学特征。因此,非侵入性的检测SPs和NFTs成为一个有潜力的AD早期诊断的手段。本论文首先描述了一系列多奈哌齐的衍生物的合成和生物评价。和刚果红和硫磺素S类似,多奈哌齐的衍生物D8L也可以在AD人脑邻近切片上将老年斑和神经原纤维缠结染色。同时,AD人脑切片的体外放射自显影和原位显微自显影显示衍生物[125I]D8j和[125Ⅰ]D8L与阳性对照[125Ⅰ]IMPY一样也能标记老年斑和神经原纤维缠结。使用[125Ⅰ]IMPY作为参照配体进行的体外受体结合实验显示衍生物D8e与AD人脑匀浆具有较高的亲和力,Ki值为16nM。两个放射性标记的衍生物[125Ⅰ]D8j,[125Ⅰ]D8L具有合适的脂溶性,其LogP值为2.80和2.57,正常ICR小鼠的在体生物分布显示其较高的脑摄取(2分钟时分别为2.74%和4.58%ID/g)和较好的脑清除(60分钟时分别为0.4%and0.45%ID/g)。这些数据显示多萘哌齐衍生物是值得进一步研究的,并且可能会成为一个在早期诊断病人脑中老年斑中有用的成像用分子探针。其次本文描述了由小分子化合物与树枝状分子组成的复合物的探索性研究,初步结果表明,该复合物可以像小分子本身以及硫黄素S那样将邻近脑片上的老年斑染色。这些数据表明,小分子与树枝状分子形成的复合物可能被用作老年斑的磁共振造影剂。最后,本文还介绍了姜黄素的研究、PIB与DAPH衍生物的两个合作研究。AD人脑切片染色数据表明,姜黄素、PIB和DAPH衍生物都能对AD人脑切片上的老年斑染色。综上所述,本论文中使用包括有机化学合成、邻近AD人脑切片染色,放射性碘标记,受体结合实验,脂水分配系数测定,正常小鼠体内分布和放射自显影等方法,描述了多奈哌齐衍生物的合成和生物评价,实验结果表明这些衍生物可能会在AD病人脑内老年斑的体内成像中发挥作用。为后续的老年斑体内显像剂的研究奠定了良好的基础。
【作者】乔金平；
【导师】周江宁；
【作者基本信息】中国科学技术大学，神经生物学，2011，博士
【关键词】AD阿尔茨海默病；SPs老年斑；Aββ-淀粉样蛋白；NFTs神经原纤维缠结；PET；SPECT；MRI；BBB；血脑屏障；刚果红；硫磺素S；硫磺素T；多萘哌齐；分子探针；

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