超重力法制备超细抗生素药物颗粒与性能研究

【摘要】药物颗粒超细化技术是国际性前沿高技术,具有重大应用价值和医学学术价值,通过药物的超细化,改善水溶性,是提高药物生物利用度的有效途径,是一项药物制剂的平台性技术。头孢拉定属于第一代头孢菌素,由于其广谱抗菌性广泛应用于临床。本论文在传统结晶工艺的基础上,在传统的结晶沉淀剂三乙胺中加入丙酮,采用反应结晶与反溶剂耦合法在超重力环境下制备超细头孢拉定,对得到的产品的形貌和晶体结构分别用扫描电镜(SEM)和X射线衍射分析(XRD)进行表征,并研究了超细头孢拉定粉体的溶解速率及胶囊和片剂的溶出度。同时考察了混悬剂和注射剂两种剂型上的应用及其抑菌性能。通过SEM照片可以看出利用超重力法制备的超细头孢拉定的粒度明显减小,粒度分布变窄,比表面积由2.95m2/g增加至10.87m2/g；由XRD图谱可以看出晶体结构没有发生变化,但药物粉体的结晶度降低。当测试搅拌转速为200rpm时,超细头孢拉定粉体的溶解速率明显增加。但胶囊和片剂的溶出度没有显著提高,没有反应出超细药物的优势。超细头孢拉定注射剂的溶解时间缩短,当助溶剂精氨酸的用量减少了29%时,依然可以在较短的时间内完全溶解；超细头孢拉定混悬剂也显示了很好的沉降效果,说明超细头孢拉定在注射剂和混悬剂两种剂型上有很好的应用前景。此外超细头孢拉定还显示了较强的抑菌性能。头孢呋辛酯作为第二代头孢菌素,在临床上广为使用,它是具有广谱抗菌活性的头孢呋辛的前药。但结晶型头孢呋辛酯的水溶性较差,口服给药后,在消化道内不易溶解吸收,生物利用度较低。临床研究表明,无定型头孢呋辛酯具备较高的生物活性。现市售头孢呋辛酯均为无定型产品。本论文在超重力环境下采用反溶剂重结晶法制备超细无定型头孢呋辛酯。论文在确定了溶剂—反溶剂体系的基础上,分别考察了溶液浓度、溶剂—反溶剂的体积比、搅拌速度等对制备的超细无定型头孢呋辛酯颗粒粒度的影响,并对产品进行了表征,测定了超细无定型头孢呋辛酯的溶出度。实验结果表明,由本方法可以制备出粒径小于500nm的无定型头孢呋辛酯。随着溶液浓度的增加,头孢呋辛酯的收率增加而粉体粒度减小,而反溶剂体积比及搅拌速率的增加将有利于减小产品的粒径,使得产品粒度分布比较均匀。在溶出度上,超重力法制备的超细无定型头孢呋辛酯要比其他方法制备的产品更具优势。在实验室探索及中试的基础上,成功将该技术工业化,己在华北制药集团倍达有限公司建立一条年产40吨超细无定型头孢呋辛酯的工业化生产线,并已完成开车试运行。
【作者】钟杰；
【导师】陈建峰；
【作者基本信息】北京化工大学，化学工程，2006，博士
【关键词】超细抗生素；超重力法；头孢拉定；头孢呋辛酯；

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