基于药物代谢的临床合理用药研究

【摘要】在临床药学实践中,会遇到很多科学问题,例如复杂用药的相互作用管理、个体化给药方案设计、疗效波动控制、药物作用个体间差异的解释、疗效不佳原因分析、不良反应分析与预防、同类药品的合理选择等,这些问题与药物代谢学密切相关。药物代谢学主要关注的是药物代谢特征、药物代谢酶与转运体介导的药物相互作用、药物代谢酶与转运体的药物基因组学等。临床药师要熟练应用药物代谢学知识,为临床解决实际问题,让治疗方案变得更为安全、有效和经济。他汀类药物(Statins),也称为HMG-CoA还原酶抑制剂,可用于治疗饮食不能控制的原发性高胆固醇血症和混合型血脂异常,并可延缓动脉粥样硬化的进展。他汀药物除降脂以外,还具有抗炎、抗氧化、稳定动脉粥样斑块、抗血小板聚集等活性。该类药物在心脑血管疾病防治中具有非常重要的临床价值。他汀类药物相关的药物代谢酶主要为CYP3A4和CYP2C9,相关的转运体主要涉及OATP1B1、P-gp和BCRP等。本课题从临床、基础两方面着手,围绕药物代谢学,以他汀类药物相关代谢酶与转运体为重点,展开临床合理用药研究。第一部分分析了综合性三甲医院三种他汀药物的的临床合并用药情况。发现辛伐他汀、阿托伐他汀在该院联合用药的合理性尚有较大的改善空间。在辛伐他汀合并用药处方中,与CYP3A4底物合用的处方占47.3%,与CYP3A4抑制剂合用的处方占7.0%。在阿托伐他汀合并用药处方中,与CYP3A4底物合用占41.7%,与CYP3A4抑制剂合用占3.9%。合用的CYP3A4底物共21种,CYP3A4抑制剂共16种。有9种药品(秋水仙碱、伊曲康唑、吉非罗齐、地尔硫卓、红霉素、维拉帕米、西沙比利、克拉霉素和环孢素)能显著影响辛伐他汀或阿托伐他汀的代谢,临床一般应避免使用,但在本次调查中发现了这些配伍,与辛伐他汀(或阿托伐他汀)的配伍发生率分别为0.063%、0.32%、0.096%、2.5%、0.064%、0.096%、0.22%、0.32%和0.063%。同时并用2种CYP3A4抑制剂或同时并用1种CYP3A4抑制剂和1种以上CYP3A4底物,或同时联用2种以上CYP3A4底物的处方占处方总量的百分比分别为0.19%、2.4%和3.8%。氟伐他汀与CYP2C9底物合用的处方占9.5%,与CYP2C9抑制剂合用的处方占2.9%。与氟伐他汀合用的CYP2C9底物共4种,CYP2C9抑制剂共2种。对于接受高剂量氟伐他汀治疗者或CYP2C9*3携带者,CYP2C9相关药物相互作用的临床意义更为突出。另外还分析了综合性三甲医院9种CYP3A4抑制剂和5种CYP3A4诱导剂的合并用药现状。在1919张审查的处方中,未检出CYP3A4抑制剂或诱导剂相关的配伍禁忌。相互作用具有临床意义的合并用药处方占所调查处方总数的3.65%。按CYP3A4抑制剂与CYP3A4底物合用的处方占CYP3A4抑制剂处方总数的百分比大小排序,结果如下：环孢素(54.54%)>地尔硫卓(41.54%)>小檗碱(14.9%)>维拉帕米(14.28%)>氟西汀(9.40%)>红霉素(5.88%)>甲硝唑(3.68%)>伊曲康唑(1.48%)。未发现伏立康唑与CYP3A4底物合用的处方。卡马西平、苯妥英钠、地塞米松、利福平和苯巴比妥与CYP3A4底物合用的处方分别占各自诱导剂处方总数的4.91%、19.35%、3.33%、5.77%和12.50%。考虑到克拉霉素临床应用的广泛性以及CYP3A4和P-gp双重抑制剂的特点,对克拉霉素的合并用药特别是胃肠疾病治疗时的合并用药进行相互作用分析。发现可能具有不良临床后果、发生CYP3A4水平代谢性相互作用的处方的发生率为0.85%～1.80%。克拉霉素通过抑制经CYP3A4的代谢和/或经P-gp的外排作用,与奥美拉唑、兰索拉唑、埃索美拉唑等质子泵抑制剂联用有协同作用。第二部分开展了四种他汀(氟伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀)的人体药动学研究。应用临床试验的标准设计,运用先进的HPLC-MS/MS、HPLC-荧光检测法测定血浆药物浓度,用TaqMan探针法检测SNP,考察了CYP2C9*3(1075A>C)、MDR1C1236T、MDR1G2677T/A、MDR1C3435T、CYP3A5*3g.6986A>G、BCRPc.34G>A、BCRPc.421C>A、SLCO1B1c.388A>G、SLCO1B1c.521T>C、SLCO1B1g.11187G>A、SLCO1B1c.571T>C、SLCO1B1c.597C>T12种SNP对他汀药动学的影响。联合考察代谢酶和转运体的药物基因组学对他汀药动学的综合影响,揭示了他汀类药动学个体间差异的遗传分子机制。研究结果显示,不同他汀的药动学受12种SNP的影响不同,这种不同可能与他汀的化学结构、理化性质差异有关。相比而言,药动学个体间差异最小的他汀是辛伐他汀。CYP2C9*3(1075A>C)只对氟伐他汀、匹伐他汀药动学有影响。MDR1C1236T只对瑞舒伐他汀有影响。MDR1G2677T/A对瑞舒伐他汀和匹伐他汀的AUC或Cmax有影响,对氟伐他汀和辛伐他汀的t1/2有影响。MDR1C3435T只对氟伐他汀和瑞舒伐他汀有影响。BCRPc.421C>A和SLCO1B1c.388A>G只对瑞舒伐他汀有影响,SLCO1B1c.521T>C、SLCO1B1g.11187G>A只对匹伐他汀酸和匹伐他汀酯药动学有影响。SLCO1B1c.571T>C和c.597C>T对四种他汀的AUC、Cmax和t1/2无显著影响。1.氟伐他汀12名健康男性志愿者单剂量空腹口服40mg氟伐他汀钠胶囊后的主要药动学参数如下：tmax为0.59±0.18h;Cmax为551.16±210.28μg-L-1;AUC(0-∞)为610.51±251.54μg-h-L-1;t1/2为1.57-±0.73h。氟伐他汀的药动学参数表现出有较大的个体间差异,其遗传分子机制至少包括以下三方面：(1)CYP2C9*3(1075A>C)SNP对氟伐他汀AUC的影响在统计学上具有极显著性,P<0.01。C/A型(杂合子突变体)携带者的AUC比A/A型(纯合子野生型)携带者平均高出46.2%。可以预期,与CYP2C9*1/*1相比而言,突变基因C携带者(杂合子突变体+纯合子突变体)服用氟伐他汀后AUC显著增高。(2)发现MDR1C3435TSNP显著影响了氟伐他汀的Cmax。T突变基因(TT+CT)携带者中的Cmax比野生型纯合子(C/C)平均高出39.9%,P<0.05。T突变基因导致P-gP外排转运活性下降,Cmax增高。鉴于MDR1C3435TT突变基因发生率较高,携带T突变基因的患者接受氟伐他汀治疗,其血药浓度比未携带T突变基因患者中的血药浓度要高,疗程中应注意剂量相关的不良反应发生。(3)氟伐他汀的Cmax和AUC在MDR12677non-G个体与MDR12677G个体中的差异未具统计学意义,在MDR11236T-2677non-G-3435T个体与MDR11236C-2677G-3435C个体中的差异也未具统计学意义。但与MDR12677G相比,2677non-G个体中的t1/2明显延长(2.21±0.47hvs1.25±0.62h,P<0.05);与MDR11236C-2677G-3435C个体相比,氟伐他汀在MDR11236T-2677non-G-3435T个体中的t1/2明显延长(2.31±0.51vs1.32±0.62h,P<0.05).MDR1C1236T、CYP3A5*3g.6986A>G、BCRPc.34G>A、SLCO1B1c.388A>G、c.521T>C、c.571T>C和c.597C>T不影响氟伐他汀的药动学。2.瑞舒伐他汀钙开展了1mg、2mg和4mg不同剂量强度下以及2mg多剂量连续给药7天后瑞舒伐他汀钙片在中国健康志愿者中的药动学研究。研究结果显示：瑞舒伐他汀钙片在中国人体内,符合线性药动学特征,消除半衰期在15h左右,多次给药的药动学特征与单次给药基本相似。瑞舒伐他汀的药动学存在较大的个体间差异。志愿者服用多剂量10mg瑞舒伐他汀钙达到稳态后,平均稳态浓度呈现MDR1C1236T.MDR1G2677T/A和MDR1C3435T基因型的相关性。突变型纯合子个体中的相应药动学参数值要比杂合子和纯合子个体的参数值要高,增幅分别为67.0%(P=0.037),97.5%(P=0.0238),62.5%(P-0.0238).稳态AUC也呈现MDR1C1236T、MDR1G2677T/A和MDR1C3435T基因型的相关性。突变型纯合子个体中的相应药动学参数值要比杂合子和纯合子个体的参数值要高,增幅分别为67.1%(P=0.0375),85.2%(P=0.0236),62.6%(P=0.0236).BCRPc.421C>ASNP对瑞舒伐他汀的稳态谷浓度的影响具有极显著的统计学意义,纯合子突变型和杂合子突变型个体中的稳态谷浓度明显增加(+107%,P=0.0064)以剂量校准后的药动学参数(Cmax和AUC(o-∞)与SNP进行数据挖掘,发现更多的信息。包括：发现MDR1C1236T.MDR1G2677T/A和MDR1C3435T对瑞舒伐他汀钙药动学的影响有统计学意义。总体来说,突变基因携带的个体中Cmax和AUC(0-∞)要明显增高。MDR1单倍体1236TT-2677TT-3435TT型个体与Non-1236TT-2677TT-3435TT个体相比,Cmax和AUC(0-∞)要明显增高。BCRPc.421C>A对瑞舒伐他汀药动学的影响也具有统计学意义。突变基因携带的个体中Cmax和AUC(0-∞)要明显增高(AA>CA,CC)。BCRPc.421C>ASNP对5mg单剂量瑞舒伐他汀的tmax的影响有极显著的统计学意义(P=0.0069)。杂合子突变体与纯合子突变体基因型个体中的tmax要明显长于野生型纯合子个体的tmax。SLCO1B1c.388A>G对瑞舒伐他汀的AUC(0-∞)的影响具有统计学意义。GG型与AG型相比,AUC明显增高。GG型为纯合子突变体,OATP1B1的肝脏摄取能力明显下降,造成瑞舒伐他汀经肝胆排泄清除的能力下降,使得瑞舒伐他汀的血浆暴露增加。CYP2C9*3(1075A>C)、CYP3A5*3g.6986A>G、BCRPc.34G>A、SLCO1B1c.521T>C.SLCO1B1g.11187G>A、SLCO1B1c.571T>C和SLCO1B1c.597C>T对瑞舒伐他汀的药动学影响不具有统计学意义。研究结果为“瑞舒伐他汀在亚洲中的AUC高于西方人中的AUC”这个种属差异提供了机制上的解释。瑞舒伐他汀的药动学未呈现性别差异。3.匹伐他汀钙采用随机交叉试验设计,进行了一项匹伐他汀钙分散片单次给药(lmg、2mg、4mg)、2mg多次给药的药动学研究。研究表明,匹伐他汀钙分散片在中国人体内,符合线性药动学特征,匹伐他汀酸的消除半衰期在5h左右,匹伐他汀酯的消除半衰期在15h左右,多次给药的药动学特征与单次给药基本相似。CYP3A5*3g.6986A>G对匹伐他汀酸t1/2的影响具有统计学意义,与纯合子突变体(GG)携带者中的t1/2相比,杂合子突变体(AG)携带者中匹伐他汀酸t1/2明显延长。CYP3A5*3g.6986A>G对匹伐他汀酯药动学也有显著影响。与纯合子突变体(GG)相比,杂合子突变体(AG)携带者中匹伐他汀酯的AUC(0-∞)明显增高,t1/2明显延长。SLCOIBIc.521T>C对志愿者服用lmg匹伐他汀钙片后匹伐他汀酸的药动学有显著影响。与纯合子野生型个体(T/T)相比,杂合子突变体和纯合子突变体个体中匹伐他汀酸的CL明显下降(-57.9%),AUC(0-∞)明显增加(+116%)。SLCOIBIc.521T>C纯合子突变基因的存在,使得匹伐他汀从血液到肝脏的摄取下降,降低了药物的肝清除。以剂量校准后的Cmax和AUC(0-∞)与SNP进行数据挖掘,发现更多的信息。包括：发现CYP2C9*3(1075A>C)SNP对匹伐他汀酸的Cmax和AUC(0-∞)均有显著性的影响。与纯合子野生型个体相比,杂合子突变体携带者中emax增加97.1%,AUC(o-∞)增加192%。首次发现,CYP2C9*3(1075A>C)SNP对匹伐他汀酯AUC(0-∞)也有显著性的影响。与纯合子野生型个体相比,杂合子突变体个体中Cmax未明显改变,但AUC(0-∞)增加72%。MDR1G2677T/ASNP对匹伐他汀酸的Cmax和AUC(0-∞)均有显著性的影响。与纯合子野生型个体相比,杂合子突变体携带者中Cmax增加66.3%,AUC(o-∞)增加98.7%.MDR1G2677T/ASNP对匹伐他汀酯的Cmax的影响具有统计学意义。与G/T+G/A+G/G个体相比,杂合子突变体携带者中Cmax增加27%。SLCOIBIc.521T>CSNP对匹伐他汀酸的Cmax和AUC(0-∞)均有显著性的影响。纯合子野生型TT、杂合子突变体CT和纯合子突变体CC三种基因型携带者中呈现极明显的基因剂量效应,Cmax和AUC(0-∞)表现出CC>CT>TT。SLCO1B1c.521T>CSNP对匹伐他汀酯的Cmax和AUC(0-∞)均有显著性的影响。纯合子野生型TT、杂合子突变体CT和纯合子突变体CC三种基因型携带者中呈现明显的基因剂量效应,Cmax和AUC(0-∞)表现出CC>CT,TT。CC与TT比较,Cmax和AUC(0-∞)分别增加48.8%和80%。SLCO1B1g.11187G>ASNP对匹伐他汀酸的Cmax和AUC(0-∞)均有显著性的影响。纯合子野生型GG、杂合子突变体AG和纯合子突变体AA三种基因型携带者中呈现明显的基因剂量效应(AA>AG,GG),Cmax和AUC(0-∞)分别增加138%和225%。SLCOIBIg.11187G>ASNP对匹伐他汀酯的Cmax和AUC(0-∞)均有显著性的影响。纯合子野生型GG、杂合子突变体AG和纯合子突变体AA三种基因型携带者中呈现明显的基因剂量效应(AA>AG,GG),AA与GG比较,Cmax和AUC(0-∞)分别增加38%和58.2%。与SLCO1B1*1b(388A>G)和未携带SLCO1B1*17(c.388G-c.521C-11187A)个体中的药动学参数相比,匹伐他汀酸和酯在SLCO1B1*17个体中的Cmax和AUC(0-∞)升高1～2倍。按中国人中SLCO1B1*15(c.388G-c.521C)的发生频率14%推算,与未携带*15突变基因型患者相比,约有14%的患者服用匹伐他汀钙后其血药浓度和药物暴露会增加1～2倍,临床应注意药品不良反应的预防和观察。CYP3A5*3g.6986A>G和CYP2C9*3(1075A>C)SNP可能通过影响匹伐他汀酸或酯相关的转运体继而影响匹伐他汀酸和酯的药动学。转运体与代谢酶之间可能存在相互作用,这些假设需要进一步的研究来证实。发现匹伐他汀酸的AUC(0-∞)呈现性别差异；匹伐他汀酯的Cmax和AUC(0-∞)均呈现性别差异。在c.521TT基因型的女性中,匹伐他汀酯的Cmax和AUC(0-∞)要显著高于同样是c.521TT基因型的男性中的相应数据。这种性别差异是性别因素直接影响匹伐他汀药动学还通过影响OATP1B1的活性或表型继而影响匹伐他汀药动学,需要进一步深入研究。4.辛伐他汀中国健康男性志愿者服用单剂量辛伐他汀40mg后,测得的主要药动学参数如下：tmax为1.444±0.39h;Cmax为9.83±2.41μg-L-1;t1/2为4.85±1.23h:AUC(0-∞)为40.32±6.82μg·h·L-1。辛伐他汀药动学的个体间差异较小。CYP3A5*3g.6986A>G对辛伐他汀药动学的影响未具统计学意义。发现MDR1G2677T/ASNP对辛伐他汀的半衰期有影响。非G(A/T+T/T)与G/A+G/T+G/G相比,t1/2的差异具有统计学意义(P=0.0429)。非G(A/T+T/T)携带者中辛伐他汀的半衰期相对来说延长(+1.24h)。突变基因A或T的存在,使得P-gp外排能力下降,药物滞留体内的时间延长。ABCG2c.421C>ASNP杂合子突变体携带者与纯合子野生型携带者中,辛伐他汀的主要药动学参数并无显著性差异,SLC0181多态性对辛伐他汀酯(即母体药物)的药动学无显著影响,类似于国外研究结果。第三部分本实验构建了真核表达载体pCDNA3.1(H)／OATP1B1*1a基因(野生型),再将pcDNA3.1(H)一OATP1B1*1a质粒转染LLC-PK1-BCRP细胞,成功构建了一个双转染OATP1B1和BCRP的细胞株。WesternBlot结果表明,在双转染细胞株内BCRP与OATP1B1均得到稳定及大量的表达。通过OATP1B1和BCRP的外源性共同底物瑞舒伐他汀的摄取实验,筛选出了摄取活性比较高的单克隆细胞株,通过内源性底物雌酮硫酸盐的积聚实验,证明构建好的细胞具有定向转运能力,为今后模拟药物的肝胆转运过程提供了研究平台。第四部分用TaqMan探针法检测了中国人他汀类药物相关的2种药物代谢酶(CYP2C9和CYP3A5)和3种转运体(P-gp、OATP1B1和BCRP)的14种单核苷酸多态性。237名个体的血样中,SLCOIBIc.388A>G与c.521T>C的多态性与国内周宏灏团队数据基本一致。系统测定了SLCOIBIg.11187G>A、c.571T>C、c.597C>T和c.463C>A在中国人种的多态性,结果与国外报道接近。报道了SLCO1B1g.11187G>A、c.571T>C、c.597C>T和c.463C>A在男性中的突变基因频率分别为12.4%、28.8%、46%和0。SLCO1B1*15(c.388G-c.521C)的发生率为23.2%,SLCOIBI*lb的发生率为55.7%,这两种变异体是中国人SLCO1B1常见的遗传变异。SLCO1B1*15变异降低了OATP的转运活性,使得一些OATP底物的系统暴露和消除有显著影响。在本样本量(男性125例,女性112例)下,SLCO1B1c.521T>C的基因型发生率和等位基因发生率均没有呈现性别差异(P>0.05)。结合第二章的研究结论“匹伐他汀药动学呈现性别差异,而且在同样在SLCO1B1521TT个体中,匹伐他汀酯在女性中的Cmax和AUC要高于男性个体”,提示OATP1B1的活性存在性别差异,有必要对OATP1B1的表型进行测定和分型。对于BCRPc.34G>A,A等位基因的发生频率为34.6%。对于BCRPc.421C>ASNP,A等位基因的发生频率为29.3%。检测结果与文献接近。BCRPc.34G>A和BCRPc.421C>A变异体会造成转运蛋白转运活性下降,近三分之一的中国人群中BCRP的排泌活性下降。CYP2C9*3(1075A>C)突变基因C的发生率并没有表现出性别差异。CYP3A5和MDR1突变基因频率符合中国健康人群分布。
【作者】周权；
【导师】曾苏；
【作者基本信息】浙江大学，药物分析学，2011，博士
【关键词】药物代谢学；合理用药；药物基因组学；药物代谢酶；转运体；相互作用；

【参考文献】
[1]张晶晶.李呈祥及《东村集》研究[D].河北师范大学,中国古代文学,2014,硕士.
[2]贾月兰.“V+他+个+X”结构研究[D].扬州大学,语言学及应用语言学,2011,硕士.
[3]吴家祥.超声引导冷冻对局部瘢痕与炎症的影响及在乳腺良性病变的应用[D].福建医科大学,影像医学与核医学,2014,硕士.
[4]周春玉,曾亮,吉莉,张东.石墨烯及其复合材料导热性能的研究现状[J].材料开发与应用,2010,06:94-100.
[5]杨念祖.安全电子交易规格SET简介(下)[J].电脑与信用卡.1998(09)
[6]徐妍.EB病毒阳性的弥漫性大B细胞淋巴瘤临床病理学研究[D].遵义医学院,病理学与病理生理学,2014,硕士.
[7]孙拥康.森林景观格局与环境关系的尺度效应研究[D].中南林业科技大学,森林经理学,2013,硕士.
[8]秦茜.公共自行车租赁系统调度问题研究[D].北京交通大学,2013.
[9]白敬.分数阶混沌系统的滑模控制[D].北京交通大学,运筹学与控制论,2012,硕士.
[10]陈宁杰.TGF-β_1和NOS_2在骨性关节炎滑膜组织中的表达及相关性研究[D].青岛大学,外科学,2003,硕士.
[11]谭明皓,柴天佑.层流冷却过程喷水系统的智能设定方法[J].控制与决策,2005,03:299-302+307.
[12]孟晓娇.基于系统动力学的网络舆情预警机制研究[D].黑龙江大学,情报学,2013,硕士.
[13]段升军.嵌顿疝并肠坏死的系统评价在实验和临床中的建立及应用研究[D].山东大学,外科学（专业学位）,2014,博士.
[14]徐泽.新形势下加强中国共产党纯洁性建设研究[D].中共广东省委党校,中共党史,2013,硕士.
[15]许振排.平衡计分卡在公共部门绩效评估中的应用研究[D].浙江工商大学,行政管理,2013,硕士.
[16]彭颖.吊车荷载作用下地铁上盖物业振动舒适度和噪声研究[D].武汉理工大学,结构工程,2012,硕士.
[17]魏婷.基督教人文主义者—探究马洛眼中的基督教和上帝[D].上海外国语大学,英语语言文学,2013,硕士.
[18]栗志意,张卫强,何亮,刘加.基于总体变化子空间自适应的i-vector说话人识别系统研究[J].自动化学报,2014,08:1836-1840.
[19]刁利军,刘志刚,郝荣泰,沈茂盛.能量回馈式PWM整流器并网的工程设计方法[J].电工技术学报,2005,11:75-79.
[20]杜丹.我国家族上市企业内部治理结构与绩效关系研究[D].景德镇陶瓷学院,会计学,2014,硕士.
[21]张美丽.母子题材油画的色彩语言运用[D].河北师范大学,美术,2014,硕士.
[22]郝瑞吉,汤天浩,王天真.基于DM和OLAP的地理信息决策支持系统研究[J].复旦学报(自然科学版),2004,05:755-757.
[23]宋红.河南许昌智者大师纪念堂法华阁结构分析[D].北方工业大学,结构工程,2013,硕士.
[24]刘俊俏.梯度饱和土的固结及波散射问题[D].宁夏大学,水利水电工程,2014,博士.
[25]张重庆.农药在棉花纤维上的衰减性能研究[D].浙江理工大学,材料物理与化学,2014,硕士.
[26]王欢文.石墨烯复合材料的设计合成及其在超级电容器中的应用[D].西北师范大学,2011.
[27]李永双.微电脑控制调速器模拟试验台的研究[D].大连理工大学,动力机械及工程,2004,硕士.
[28]杨艳青.运营隧道健康诊断及剩余寿命评估研究[D].北京交通大学,2012.
[29]朱永安.远程教育系统负载均衡技术研究与实现[D].西安电子科技大学,软件工程,2012,硕士.
[30]海英翠英玉垒立强.产城融合唱大风[N].唐山劳动日报,2013-02-28001.
[31]姜　宏,宋　婷.基于顾客学习行为的供应链契约协调研究[J].沈阳工业大学学报(社会科学版).
[32]高鹏.六自由度果蔬采摘机器人离线编程系统设计[D].浙江理工大学,机械电子工程,2013,硕士.
[33]董晓坤,方勇纯,张玉东.一种基于临近点集数据融合的AFM动态成像方法[J].自动化学报,2011,02:214-221.
[34]代乌云.科尔沁民歌的教育作用研究[D].内蒙古师范大学,课程与教学论,2013,硕士.
[35]朱俣澎.交通运输企业“营改增”相关问题的实证研究[D].吉林财经大学,税务（专业学位）,2014,硕士.
[36]张丛丛.后现代艺术的展示空间与权力博弈[D].山东师范大学,艺术学,2013,硕士.
[37]邹竹林.80后农民工的社会距离、尊严与主观幸福感的关系[D].湖南师范大学,基础心理学,2013,硕士.
[38]赵学华.海南岛江河流域面雨量预报系统设计与实现[D].电子科技大学,软件工程（专业学位）,2012,硕士.
[39]高聪哲,姜新建,李永东.基于级联有源滤波器与静止无功补偿器的综合补偿控制方案[J].电力系统自动化,2012,07:92-98.
[40]范鑫.公安机关突发公共事件应急管理能力研究[D].河北师范大学,政治学理论,2012,硕士.
[41]王彦波.轮状病毒致乳鼠感染后IFN-γ/IL-17水平及肠道外损伤的研究[D].蚌埠医学院,儿科学,2013,硕士.
[42]陆文斌.页岩烧结保温砌块砌体压、剪及其复合受力性能试验研究[D].西安建筑科技大学,结构工程,2013,硕士.
[43]韩涛.遥感监测土地覆盖变化的方法及研究进展[J].干旱气象,2004,02:76-81.
[44]刘鹏.冷等离子体射流中镜面模具钢摩擦磨损试验研究[D].大连理工大学,机械设计及理论,2013,硕士.
[45]李敬飞.中国医药制造业的区域差异及其影响因素研究[D].中国科学技术大学,工商管理,2014,硕士.
[46]张红.中职学校学生会管理系统的设计与实现[D].厦门大学,软件工程,2014,硕士.
[47]赵丽娜.智力障碍儿童现场教学研究[D].西南大学,特殊教育学,2013,硕士.
[48]焦宁.基于LED阵列的高速相机闪光光源设计[D].中北大学,仪器仪表工程,2014,硕士.
[49]肖宝仲.基于信令分析的智慧城市人流监控管理研究[D].北京化工大学,工商管理（专业学位）,2013,硕士.
[50]陈瑛.高职院校计算机基础课程的实施现状及对策研究[D].华中师范大学,教育管理,2014,硕士.