从有效成分生物利用度角度探讨两个抗AD中药复方的有效性研究

【摘要】目的：药物与机体的作用是相互的,机体代谢药物使其达到一定血药浓度是药物发挥作用的前提。通过与机体的作用影响有效成分的代谢,调节其血药浓度,提高其生物利用度,这是中药复方有效性的又一体现。补肾益智方有本中心赖世隆教授根据多年的临床经验创制,临床和实验研究证明其对AD有一定的疗效；而蛇床素作为方中君药蛇床子的主要成分,具有与复方相似的药理作用,被认为是方中主要的药效成分。当归芍药散出自张仲景所着《金匮要略》,早先主要应用于妇科痛证的治疗,近年来发现具有治疗AD的作用；而阿魏酸是其中当归和川芎的主要成分,被发现具有类似于当归芍药散的抗AD作用,被认为是方中主要的药效成分。本实验将探讨补肾益智方(当归芍药散)对其中有效成分蛇床子素(阿魏酸)的生物利用度影响,从蛇床子素(阿魏酸)的生物利用度角度评价探讨这两个复方的有效性。方法：制备补肾益智方和蛇床子水提物,建立补肾益智方和蛇床子水提物中蛇床子素含量测定的HPLC-UV方法,对其进行方法学验证,包括专属性、线性、准确度、精密度和稳定性等的验证,并测定补肾益智方和蛇床子提取物中蛇床子素的含量。制备当归芍药散水提物,根据已建立和验证的当归芍药散中阿魏酸含量测定的HPLC-UV方法测定其中阿魏酸含量。分别建立大鼠血浆中蛇床子素和阿魏酸的HPLC-UV含量测定方法,并对其进行方法学验证,包括专属性、线性、准确度、精密度和稳定性等的验证。SD大鼠灌胃给予补肾益智方提取物(蛇床子素15mg/kg)、蛇床子提取物(蛇床子素15mg/kg)和蛇床子素(分低、中、高剂量,蛇床子素给药量分别为15s75、150mg/kg)后于不同时间点连续取血,测定血药浓度。SD大鼠灌胃给予当归芍药散(阿魏酸0.406mg/kg)和阿魏酸(0.406mg/kg)后于不同时间点连续取血,测定血药浓度。使用3P87软件拟合药动参数,并对各组药动参数进行比较,计算复方组相对于单体组的生物利用度。统计计算使用SPSS软件进行单因素方差分析。结果：经方法学验证,补肾益智方和蛇床子水提物中蛇床子素含量测定的HPLC-UV方法符合体外药物含量测定方法学要求。经测定,补肾益智方和蛇床子提取物中蛇床子素的含量分别为0.119%和0.431%。经测定当归芍药散中阿魏酸的含量为0.088‰。经方法学验证,大鼠血浆中蛇床子素的HPLC-UV含量测定方法符合体内药物含量测定方法学要求。测定各组蛇床子素的血药浓度并进行数据分析发现,补肾益智方和蛇床子组的Cmax和AUC显著高于蛇床子素组；相对于蛇床子素中、高剂量组,复方组合单味药组的相对生物利用度分别为1686.74%和1709.79%,1416.76%和1436.13%。蛇床子素15mg组只在少数时间点检测到蛇床子素的存在,无法计算药代动力学参数。经方法学验证,大鼠血浆中阿魏酸的HPLC-UV含量测定方法符合体内药物含量测定方法学要求。测定各组阿魏酸的血药浓度并进行数据分析发现,阿魏酸单体组只在前半小时内检测到阿魏酸的存在,无法计算药代动力学参数。当归芍药散组可在8小时内检测到阿魏酸,并且其吸收和消除均较单体组慢,其AUC也较单体组高。结论：蛇床子素单体给药后存在显著的首过效应,而补肾益智方和蛇床子能抑制其首过效应,显著提高其生物利用度；其机理可能是人参中含有的多种人参皂苷及其代谢物以及蛇床子中含有的欧前胡素抑制了蛇床子素代谢酶CYP3A4活性,从而抑制了蛇床子素的代谢,提高其血药浓度。阿魏酸单体口服给药后快速吸收和消除,血液浓度较低,只在前半小时内检测到血液中存在阿魏酸,而当归芍药散能显著抑制其快速吸收和消除,维持其血液浓度水平,提高其生物利用度；其机理可能是当归芍药散中的没食子酸和苯甲酸抑制了阿魏酸通过一元羧酸载体吸收的过程,从而减缓了其吸收,而欧当归内酯A、阿魏酸松柏酯和泽泻醇B通过抑制阿魏酸以共轭形式的外排,减缓了其消除。
【作者】张磊；
【导师】王奇；
【作者基本信息】广州中医药大学，中医学，2014，博士
【关键词】补肾益智方；蛇床子素；当归芍药散；阿魏酸；生物利用度；

【参考文献】
[1]刘焕.德里达：解构海德格尔的“精神”规定[D].中国政法大学,外国哲学,2013,硕士.
[2]刘金虹.基于模糊神经网络辨识技术的无刷直流电动机控制系统研究[D].浙江大学,控制理论与控制工程,2004,硕士.
[3]周扬.略阳县地质灾害气象预报预警[D].长安大学,地质工程,2013,硕士.
[4]徐泽水.基于相离度和可能度的偏差最大化多属性决策方法[J].控制与决策,2001,S1:818-821.
[5]吴孝松.碳化硅碳极性面上大晶畴石墨烯的生长研究(英文)[A].中国真空学会(ChineseVacuumSociety).中国真空学会2012学术年会论文摘要集[C].中国真空学会(ChineseVacuumSociety):,2012:1.
[6]赵进晓.目标跟踪的曲线拟合预测模型及算法研究[D].复旦大学,电路与系统,2013,博士.
[7]张宁.慢病毒载体介导IGF2b基因在鲤背部肌肉组织中的过表达及对鲤生长的影响[D].南京农业大学,渔业,2012,硕士.
[8]陈桂云.矿井水混凝净化工艺的探讨[J].煤炭科学技术.1990(10)
[9]袁俊.企业质量管理体系有效性的分析及对策[J].航空制造技术.2001(06)
[10]梁卓文.弱激光治疗大鼠脊髓损伤的参数优化及评价[D].第四军医大学,外科学（专业学位）,2014,硕士.
[11]张冰战.插电式混合动力电动汽车能量管理策略研究[D].合肥工业大学,2011.
[12]车万博.基于知识工程的典型航空模具零件参数化设计[D].哈尔滨理工大学,机械设计及理论,2013,硕士.
[13]邵婷婷.《铁木前传》沙博理译本误译分析[J].河北北方学院学报(社会科学版).
[14]熊禄营.参与式扶贫项目规划与实施管理研究[D].西南交通大学,工商管理（专业学位）,2014,硕士.
[15]孔繁博.对《人性的枷锁》中菲利普凯瑞的荣格原型分析[D].河北师范大学,英语语言文学,2013,硕士.
[16]钟选斌,郭建维,傅宝林,彭进平,杨宇程.活性炭纤维对凝结水中Fe~(3+)的吸附研究[J].广东工业大学学报,2014,04:127-131.
[17]殷安会.松南木613-12区块扶余油层油气成藏规律研究[D].东北石油大学,地质工程（专业学位）,2013,硕士.
[18]沈志华.基于超声波技术的岩体稳定性研究[D].辽宁工程技术大学,岩土工程,2004,硕士.
[19]史彩娟,阮秋琦,刘健,闫晓东.基于Hessian半监督特征选择的网络图像标注[J].计算机应用研究,2015,02:606-608+618.
[20]李亨.痹痛巴布剂联用自发热贴的药效学及治疗膝痹的临床研究[D].广州中医药大学,中医骨伤科学（专业学位）,2014,博士.
[21]王大江.基于X射线成像研究PLGA微球的三维结构及性能[D].中国科学技术大学,同步辐射及应用,2014,博士.
[22]曹艳.概念隐喻理论视角下的英汉动物隐喻对比研究及其翻译策略[D].西北大学,英语笔译（专业学位）,2014,硕士.
[23]黄名.确定性退火技术在数据挖掘中的应用[D].重庆大学,2003.
[24]朱永猛.产业融合视角下浙江海洋旅游管理体制研究[D].浙江海洋学院,农业推广（专业学位）,2013,硕士.
[25]郭建娜.环境约束下的宁波产业结构调整方向和对策[D].宁波大学,数量经济学,2012,硕士.
[26]宋玮.OSAHS高血压患者早晨血压高峰出现率及时间研究[D].广西医科大学,呼吸内科（专业学位）,2013,硕士.
[27]龙苗.父母教养方式对幼儿使用iPad情况的影响[D].华中师范大学,学前教育,2014,硕士.
[28]曹玉超.施工升降机自动控制系统应用研究[D].中北大学,测试计量技术及仪器,2013,硕士.
[29]朱建民,郝克宁.开放创新下企业技术创新能力划分及影响机理分析[J].中央财经大学学报,2014,08:106-112.
[30]韩雪峰.大跃进时期人民公社化运动考察[D].鲁东大学,马克思主义中国化研究,2014,硕士.
[31]张文华.精细化亚麻纤维纺纱工艺研究[D].东华大学,纺织工程（专业学位）,2013,硕士.
[32]刘科峰.PC箱梁桥预应力空间效应分析[D].西南交通大学,桥梁与隧道工程,2014,硕士.
[33]叶建红.新形势下数学能力及其培养[D].福建师范大学,教育,2003,硕士.
[34]刘星宇.XX联通公司客户满意度分析与提升研究[D].山东大学,工商管理（专业学位）,2012,硕士.
[35]范晓棠.肝硬化基础上肝癌的临床危险因素分析及肝癌与肝硬化微小RNA差异表达研究[D].新疆医科大学,内科学,2013,博士.
[36]王飞龙.浅埋深煤层河床下限高协调开采技术及应用研究[D].西安科技大学,采矿工程,2014,硕士.
[37]吕晓敏.TL1A及其受体在溃疡性结肠炎患者肠黏膜组织中的表达[D].河北医科大学,内科学（专业学位）,2013,硕士.
[38]张强.铂基复合催化剂的制备及电催化性能研究[D].苏州大学,2014.
[39]张朱平.试析信赖利益赔偿制度[D].华东政法学院,法律,2003,硕士.
[40]曲阳阳.日本动画片的角色精神对于中国青少年成长的启示和影响[D].沈阳师范大学,美术学,2013,硕士.
[41]李海央.我国居民阶梯电价法律问题研究[D].西南大学,民商法学,2013,硕士.
[42]杨苇.长江干线港口黄砂装卸管理研究[D].武汉理工大学,交通运输规划与管理,2012,硕士.
[43]刘洪鹏,汪爱民,王静.宝钢质保书全流程数字化解决方案[J].冶金自动化,2012,06:34-38.
[44]冯光洁.基于多目标优化的视频人体运动跟踪[D].西安电子科技大学,模式识别与智能系统,2012,硕士.
[45]李宁.鞍山海尔专卖店网络销售系统的设计与实现[D].大连理工大学,软件工程（专业学位）,2012,硕士.
[46]邵广凯.东风铁矿开采对矿山水环境和生态环境的影响研究[D].吉林大学,水利工程,2014,硕士.
[47]汪君锐.预应力CFRP筋混凝土连续梁受力性能仿真分析[D].长安大学,结构工程,2013,硕士.
[48]丁宏,刘术杰.无监督自适应入侵检测系统研究[J].计算机工程与设计,2005,10:2616-2618+2623.
[49]祁俊梅.若干类具有离散和分布时滞的捕食模型的研究[D].山西师范大学,应用数学,2013,硕士.
[50]叶月明,庄锡进,胡冰,陈见伟,王兆旗.典型叠前深度偏移方法的速度敏感性分析[J].石油地球物理勘探,2012,04:552-558+682+512.