GIT2调控免疫反应及细胞程序性死亡的机制研究

【摘要】G蛋白偶联受体激酶相互作用蛋白(GIT1和GIT2)亚家族为ARF-GAP家族成员,是含有多结构域、在多组织中广泛分布、具有多重功能的蛋白质家族。GIT蛋白的两个成员GIT1和GIT2在结构上保守,主要包含3个重要的结构域,这些结构域在特定的功能中发挥关键作用。GIT蛋白的N端结构域具有小G蛋白ARF的GTP酶活化活性(GAP),被称为ARF-GAP结构域。GIT蛋白的中间SH(Spahomology)结构域与鸟甘酸交换因子PIX发生相互作用,负调节小G蛋白Rac家族的活性。我们还发现该结构域与泛素连接酶TRAF6结合,抑制TRAF6的泛素化和NF-κB信号通路的活化。GIT蛋白的C端为骨架蛋白Paxillin的结合结构域,能够调节细胞骨架和细胞运动。GIT蛋白家族虽然在蛋白序列上非常保守,但是二者的组织及细胞表达谱存在很大差异。在肺脏及肝脏组织中,GIT1只表达在血管、支气管和胆管等构成管腔结构的细胞中,而GIT2在两种器官中广泛分布。此外,GIT1在神经组织中高表达,其敲除小鼠出现类似于注意力不足过动症的表型,而GIT2在免疫器官中高表达,提示我们GIT2在免疫系统中发挥关键作用。Git2-/-小鼠出现脾肿大及真菌易感性,中性粒细胞的定向迁移能力及胸腺细胞的正选择能力减弱。我们发现Git2-/-小鼠自发的发生自身免疫病的症状,如肠道组织出现炎症性肠病的病变,眼眶周围出现眼睑炎的症状。除此之外,Git2-/-小鼠对内毒素LPS及大肠杆菌更为敏感,致死率更高。炎症性肠病是由于肠道系统紊乱导致的慢性系统性炎症疾病。越来越多的证据表明,炎症肠病的发病一方面是由于免疫系统相关基因突变导致的肠道免疫系统对肠道微生物应答失调导致的,另一方面结肠上皮细胞的增殖能力减弱或凋亡速率增强同样会导致肠道系统的失衡引起炎症性肠病的发生。Toll样受体信号通路在炎症性肠病发病过程中发挥关键作用,此通路的基因缺失,如Tlr4-/-及Myd88-/-小鼠均易患炎症性肠病。我们发现,Git2-/-小鼠更容易患硫酸葡聚糖钠诱导的肠炎。GIT2在肠炎的发病过程是通过调节TLR信号通路来完成的,且造血系统及结肠上皮细胞中的GIT2蛋白均在肠炎的发病过程中发挥关键作用。蛋白质翻译后修饰是调节信号转导的重要方式之一,包括泛素化、磷酸化、甲基化、乙酰化等修饰。GIT2蛋白能够被非受体酪氨酸激酶的黏着斑激酶FAK及Src磷酸化修饰。GIT2蛋白的酪氨酸磷酸化修饰对细胞在PDGF生长因子的刺激下的定向迁移能力至关重要。同样,GIT1对血管平滑肌细胞的定向迁移能力有明显促进作用。除了磷酸化修饰,我们发现GIT2蛋白上存在保守的能够被Caspase家族切割的氨基酸序列。GIT2蛋白能够与Caspase-7发生相互作用。Caspase-7能够导致GIT2蛋白的切割,且Caspase-7切割GIT2的位点位于GIT2蛋白的N端。Nod样受体激活的炎症小体信号通路与肿瘤的发生发展密切相关。炎症小体信号通路能够抑制NK细胞及T细胞的抗肿瘤的作用,促进肿瘤的发生。同时,炎症小体活化导致的白介素-1p及白介素-18分泌,会促进肿瘤组织的血管生成及肿瘤细胞的侵袭。GIT1分子能够促进细胞的癌变,并在癌组织中持续高表达。我们发现,GIT2在直肠癌组织里表达明显高于癌旁组织,提示我们GIT2分子可能作为一个分子靶标,用于诊断和治疗直肠癌。
【作者】魏俊成；
【导师】贺福初；
【作者基本信息】北京协和医学院，遗传学，2014，博士
【关键词】GIT；炎症性肠病；细胞焦亡；Caspase；

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