新型腺苷受体A_(2A)拮抗剂的筛选及评价

【摘要】目的：帕金森综合症（Parkinson’sDisease,PD）是一种慢性中脑黑质多巴胺神经元退行性变的疾病，目前抗PD的药物对病人的运动障碍疗效较好，病人会出现异动症，剂末现象，开–关现象，运动障碍等不良反应。这不仅给PD患者的生活带来不便也限制了左旋多巴的长期应用。此外，现有药物对PD病人的情绪，睡眠与认知等方面疗效较差，迫切需要新型抗PD药物来提高患者的生活质量。腺苷A2A受体拮抗剂（A2Areceptorantagonist）不仅对运动失调有疗效，更有望缓解病人的情绪和认知症状。本课题与药物化学部的合作，设计合成一系列新型化合物，通过受体结合试验和功能评价，筛选出活性较好的化合物，并对其代谢特征进行初步评价，以期望发现新的腺苷A2A受体拮抗剂。方法：首先采用差速离心法从转染了相应A1和A2A受体的细胞中提取膜蛋白。采用放射性配体结合实验筛选出高亲和力的化合物。接下来测定筛选出的高亲和力化合物的IC50和Ki值。最后采用氟哌啶醇（haloperidol）诱导的大鼠僵直模型检测高亲和力化合物的抗僵直作用并进行血药浓度检测。结果：在67个化合物中，对腺苷A2A受体抑制率大于95%的新型化合物共计39个，其中IC50<15nM的有：AA041、AA042、AA051、AA039、AA043、AA070；15nM<IC50<100nM有:AA044、AA035、AA062、AA054；100nM<IC50<150nM有：AA038、AA045。在动物实验中，AA041、AA042、AA051三个化合物均能逆转氟哌啶醇诱导产生的运动障碍，改善僵直现象。其中AA041活性最好，效果最为明显。结论：本实验筛选发现多个高活性腺苷A2A受体拮抗剂，其中AA041比Preladenant的活性还要高出5倍，是目前已知的活性最好的腺苷A2A受体拮抗剂；选取AA041,AA042和AA051进行动物实验，初步表明这三种化合物均能逆转氟哌啶醇诱导的僵直作用；药动学结果表明化合物能够进入血脑屏障，并且在纹状体中也有较高浓度。综合以上结果，我们认为筛选出的新型腺苷A2A受体拮抗剂与L-dopa联合应用能够减轻或避免LID，值得进一步研究。
【作者】李璇；
【导师】镇学初；
【作者基本信息】苏州大学，药理学，2014，硕士
【关键词】帕金森病；LID；腺苷A2A受体；A2A受体拮抗剂；氟哌啶醇；

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