第一部分 孤立肺结节良恶性鉴别诊断模型的建立及验证 第二部分 非小细胞肺癌复发监测血清分子标志物的研究

【摘要】第一部分孤立肺结节良恶性鉴别诊断模型的建立及验证目的随着影像学检测技术水平的提高,越来越多的孤立肺结节被发现,其中很大一部分是肺良性病变。为了减少对良性病变进行不必要的有创检查和开胸手术,同时对早期肺癌进行及时治疗,对孤立肺结节良恶性的鉴别诊断方法具有重要的临床意义。本研究目的是,通过大样本分析建立一个有效的孤立肺结节良恶性鉴别诊断模型。方法对2005年1月至2013年3月间,中国医学科学院肿瘤医院治疗的3358例孤立肺结节患者进行回顾性分析。所有患者均接受针对孤立肺结节切除的手术治疗,并取得术后明确病理诊断。收集患者临床资料、术前肿瘤标志物检测结果及病变的CT影像学特征。入组患者3358例,被随机分为训练集(trainingset)1679例和测试集(testset)1679例。利用训练集患者的各项资料建立孤立肺结节的良恶性鉴别诊断模型,并利用测试集对模型进行验证。并用测试集病例比较了该诊断模型和既往文献报道的孤立肺结节鉴别诊断模型的诊断效力。结果在训练集中通过单因素分析发现8项指标是孤立肺结节为恶性的独立危险因素；利用这些指标进行Logistic多因素回归分析建立了由高龄、阳性吸烟史、肿瘤标志物检测结果偏高、具有分叶征、毛刺征等组成的孤立肺结节的良恶性鉴别诊断模型,并以此模型预测结果绘制了良恶性肺结节诊断的ROC曲线,曲线的AUC为0.935。进一步在测试集中验证了鉴别诊断模型的诊断效率,AUC为0.917。并比较了本诊断模型与既往文献报道模型的诊断效力,表明本研究所建立的模型诊断效能优于已报道的模型。结论通过大样本分析构建了包含高龄、阳性吸烟史、肿瘤标志物检测结果偏高、具有分叶征、毛刺征等指标的诊断模型,为临床孤立肺结节良恶性的鉴别诊断提供了新的方法。第二部分非小细胞肺癌复发监测血清分子标志物的研究目的非小细胞肺癌患者术后复发和转移是其死亡的主要原因,通过血液分子标志物监测术后复发/转移、及早明确诊断并进行积极治疗,对提高非小细胞肺癌患者总生存具有重要意义。本研究目的为,动态收集非小细胞肺癌术后随访不同时间点的血液样本,检测并发现能够用于非小细胞肺癌术后复发转移监测的分子标志物。方法收集自2012年11月至2014年2月在中国医学科学院肿瘤医院治疗胸外科住院治疗的185例非小细胞肺癌患者术前及术后随访过程中各时间点返院复查的血清样本。检测临床常用的肺癌分子标志物CEA、Cyfra21-1.CA125.SCC.NSE以及本课题组前期工作发现的肺癌分子标志物PAK4的水平。分析这些分子标志物在术后的改变是否与复发相关。并建立多种分子标志物联合应用的复发辅助诊断方法。结果146例患者获得了术后1-38月不等的血标本,术后血清CEA.Cyfra21-1.PAK4和SCC(肺鳞癌患者)浓度较术前显著降低(P<0.05)。在术后发生复发的患者组,血清CEA、Cyfra21-1、PAK4和SCC(肺鳞癌患者)浓度高于尚未复发患者组(P<0.05)。在8例获得了术后多时间点血标本的患者中,在通过影像学确诊复发后CEA、Cyfra21-1、PAK4和SCC(肺鳞癌患者)均升高,也观察到在确诊复发前邻近时间点标志物升高。进一步检测了21例患者影像学确诊复发后(1-2月)和确诊复发前(3-4月)两个点的血液标本,复发前血清Cyfra21-1.PAK4及SCC(肺鳞癌患者,14例)浓度已达到复发后水平(P>0.05),血清CEA在确诊复发后继续升高(P<0.05)。61例未发生复发的患者不同时间点以及13例最终发生复发的患者随访早期尚未复发时的不同时间点血标本中,CEA.Cyfra21-1.PAK4及SCC浓度未发生显著变化(P>0.05)。进一步联合应用CEA.Cyfra21-1及新型肿瘤标志物PAK4对术后患者复发／转移进行辅助诊断,其ROC线下面积达到0.806,优于CEA与Cyfra21-1两者联合检测的0.785。结论目前临床应用的肿瘤标志物中,CEA和Cyfra21-1可以良好反映出非小细胞肺癌瘤体在患者体内的存在和发展状态,新型肿瘤标志物PAK4蛋白也具有上述效能。尤其是将三种蛋白进行联合应用,可以更好的提高非小细胞肺癌患者术后复发／转移的诊断能力。为非小细胞肺癌术后复发监测提供了有力的方法。
【作者】董静思；
【导师】赫捷；
【作者基本信息】北京协和医学院，肿瘤学（专业学位），2014，博士
【关键词】肺癌；良性；恶性；孤立肺结节；非小细胞肺癌；手术；复发；p21-activatedkinase4；肿瘤标志物；

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