姜黄素类似物设计、合成及其对乙醛脱氢酶1的抑制与抗肿瘤活性的研究

【摘要】乙醛脱氢酶1(Aldehydedehydrogenasel,ALDH1)是一种可降解细胞内有毒醛从而维持细胞内环境稳定的醛氧化酶,主要分布在细胞质中,少数分布在线粒体中,在辅酶Ⅰ的参与下可以将体内的视黄醛和脂肪醛等氧化成相应的酸。近年研究报道发现,ALDH1对肿瘤干细胞的分离、鉴定、诊断、治疗,以及肿瘤预后及肿瘤细胞耐药性等具有重要的作用。姜黄素是一种来源于中药姜黄的主要有效成分,大量文献表明,姜黄素具有抗氧化、抗炎、抗病毒、抗菌、抗癌、治疗老年痴呆、降血脂等多种功效。本实验课题组前期研究并报道了姜黄素及其姜黄素类似物对具有高表达ALDH1的肿瘤细胞PC-3、H1299和HT-29有良好的抑制活性。本文以姜黄素及其类似物为基础,研究了其对乙醛脱氢酶1的抑制作用,并同时测试了抗肿瘤活性。主要包括以下方面：(1)对姜黄素及姜黄素类似物进行了ALDH1的抑制作用筛选,结果表明：化合物6的抑制浓度IC50达到3.41μmol/L,与阳性对照物二硫仑(IC502.91μmol/L)的抑制活性相近,但比姜黄素(IC5036.9μmol/L)的活性高10倍。(2)基于姜黄素类似物对ALDH1的抑制活性测试数据,通过计算机辅助设计的CoMFA和CoMSIA方法,建立了3D-QSAR模型。模型值如下：q2分别为0.597和0.56,最佳组分数为8和6,非交叉验证相关系数r2为0.998和0.987；所建立的模型具有稳定性和较好的预测性。从3D-QSAR模型中可知,以母体戊二烯酮结构的化合物,当增加两端苯环的氢键受体和吸电子取代基,以及增加戊二烯酮母体结构的氢键供体及增大体积结构时,化合物对ALDH1的抑制活性增强。通过3D-QSAR结果,设计并合成了20个新型的姜黄素类似物,所有化合物的结构均通过质谱、核磁碳谱及核磁氢谱等手段进行表征,确定了所合成的化合物均是目标产物。(3)应用MTT染色法测试姜黄素类似物对人肺癌H1299细胞,结肠癌HT-29细胞和人前列腺癌PC-3细胞的抗癌活性。半数抑制浓度IC50值表示：化合物a2,a4,b2,b4,b7,c4等具有显著的的强抗肿瘤活性,体外抗肿瘤活性比姜黄素强10-90倍,有进一步开展应用研究的价值。
【作者】王辉；
【导师】杜志云；
【作者基本信息】广东工业大学，应用化学，2014，硕士
【关键词】乙醛脱氢酶1；姜黄素；姜黄素类似物；抑制剂；3D-QSAR；抗肿瘤；

【参考文献】
[1]王子云.美国的政治极化现象及其对外交政策的影响[D].国际关系学院,国际关系,2012,硕士.
[2]李祥村.反胶团萃取牛血清白蛋白的研究[D].大连理工大学,化学工程,2004,硕士.
[3]李晓明.吉林省农民工主观生活质量研究[D].长春工业大学,社会学,2013,硕士.
[4]陈鑫.基于视频的运动目标检测与跟踪方法研究[D].广东工业大学,控制理论与控制工程,2014,硕士.
[5]梁钰敏.Ad Hoc网络匿名路由协议研究[D].中国矿业大学,计算机软件与理论,2014,硕士.
[6]鲁哨廷,王磊,杨小健,唐云辉.转炉PDA系统的设计及数据分析[J].冶金自动化,2006,04:58-60.
[7]陈可晓.我国行政诉讼调解制度构建研究[D].广西民族大学,诉讼法学,2013,硕士.
[8]刘云旭.我国上市公司资本结构与会计稳健性的关系研究[D].黑龙江八一农垦大学,会计学,2014,硕士.
[9]胡其勇.中国水利可持续发展内部条件分析[D].河海大学,2002.
[10]王敏.每搏量变异和脉搏压变异在老年容量监测中应用的临床研究[D].中国人民解放军医学院,麻醉学,2013,硕士.
[11]陈庆元.缝隙连接蛋白43与大鼠脊髓损伤的相关性研究[D].福建医科大学,外科学,2014,硕士.
[12]任震,陈碧云.一类复杂输电网络改进的可靠性评估模型[J].电力系统自动化,2005,05:26-30.
[13]张建周.基于维文连体段的聚类算法的应用[D].新疆大学,计算机软件与理论,2013,硕士.
[14]付光平.基因区与基因间区五条靶序列DNA甲基化在甄别同卵双生个体中的研究[D].河北医科大学,法医学,2014,硕士.
[15]符亚男,徐广林.阿里巴巴上市后互联网商业创新的探讨[J].中国商贸,2015,01:67-69.
[16]王艳允.氧化石墨烯的改性、还原及在聚碳酸酯中的应用[D].华东理工大学,2011.
[17]周文芳.不同声刺激测试听觉事件相关电位的临床研究[D].南方医科大学,耳鼻咽喉—头颈外科学,2012,硕士.
[18]刘严泽.论职业足球联盟的法律规制[D].重庆大学,法律（专业学位）,2014,硕士.
[19]梁宗.杜威实用主义政治哲学研究[D].沈阳师范大学,马克思主义哲学,2013,硕士.
[20]朱雪丽.摄影中图像语义转化形式的研究[D].河北师范大学,美术学,2014,硕士.
[21]冯艳华.自我评估对中国英语学习者冠词习得的影响[D].广东外语外贸大学,外语教学技术与评估,2013,硕士.
[22]房业欣.玉米高亲和钾转运体基因ZmHAK1的功能验证[D].吉林大学,植物营养学,2013,硕士.
[23]吴靖豪.上海民营科技企业发展的若干情况和建议[J].华东科技.1998(08)
[24]郝军.西门子ICM进入中国市场方式的研究[D].西安理工大学,工商管理,2004,硕士.
[25]许骥骏.中小市值上市公司现金股利分配比例分析[D].南京农业大学,工商管理,2012,硕士.
[26]杨芳.集资诈骗罪之死刑存废探讨[D].安徽大学,法律,2014,硕士.
[27]曹静.蓝藻厌氧发酵产沼气及沼气生物脱硫初步研究[D].安徽大学,环境科学,2013,硕士.
[28]李升伟.混合梁斜拉桥钢混结合段PBL剪力键的研究[D].华中科技大学,桥梁与隧道工程,2013,硕士.
[29]蒋鸣雷,郑士振,郭伟.基于ANSYS的越野车车架有限元分析[J].冶金自动化,2012,04:57-59+75.
[30]周传欢.XYZ软件外包公司员工流失问题管理[D].复旦大学,项目管理,2012,硕士.
[31]马兵善.局部热驱动壁面及周期性热边界条件下多孔介质腔体内的自然对流换热特性研究[D].兰州理工大学,供热、供燃气、通风及空调工程,2013,硕士.
[32]曾静.融资约束、融资渠道与企业研发投入[D].南京大学,管理科学与工程,2013,硕士.
[33]迟金颖.师法自然，设计空间[D].山东师范大学,设计艺术学,2013,硕士.
[34]杜彩君.农业科技园区建设及其在我国都市农业发展中的位置[D].中国农业大学,种植业,2004,硕士.
[35]赵杨.襄阳市汽车制造业节能减排效果的实证分析[D].浙江理工大学,产业经济学,2012,硕士.
[36]徐振鹏.赣榆方言词汇研究[D].扬州大学,语言学及应用语言学,2012,硕士.
[37]盛亮.侦查阶段犯罪嫌疑人律师辩护权初探[D].上海交通大学,宪法学与行政法学,2013,硕士.
[38]朱立恒.沉默权制度研究[D].华东政法学院,法律,2003,硕士.
[39]季学胜,孟令云.面向鲁棒性的高速铁路网络列车运行调整计划优化模型[J].北京交通大学学报,2014,05:70-76.
[40]毛小娃.陕西煤矿回采率分析及其提高对策研究[D].西安科技大学,采矿工程,2014,硕士.
[41]陈恩红,张振亚,王煦法.基于神经网络的增量式数据索引机制研究[A].中国自动化学会智能自动化专业委员会、昆明船舶设备集团公司、云南自动化学会、中国人工智能学会计算机视觉及智能控制学会、IEEE控制系统学会北京分会、中国自动化学会机器人竞赛工作委员会.2001年中国智能自动化会议论文集（上册）[C].中国自动化学会智能自动化专业委员会、昆明船舶设备集团公司、云南自动化学会、中国人工智能学会计算机视觉及智能控制学会、IEEE控制系统学会北京分会、中国自动化学会机器人竞赛工作委员会:,2001:6.
[42]赵军昌.基于石墨烯和量子点的染料敏化太阳能电池的研究[D].华侨大学,2013.
[43]阳琼.基于粗糙自适应遗传算法的图像恢复方法研究[D].湖南大学,计算机科学与技术,2011,硕士.
[44]周艳.A公司技术人员培训体系研究[D].苏州大学,工商管理（专业学位）,2014,硕士.
[45]莫瑞峰.基于DNA条形码的系统发生树构建[D].吉林大学,控制工程,2014,硕士.
[46]李晓亮.微电网中基于分布式电源改善电能质量的研究[D].北京交通大学,2014.
[47]乐乐.基于配电网自动化的网络拓扑分析[D].浙江大学,2008.
[48]李姗姗.冷蒿根系内源激素动态变化与不定芽发育的研究[D].内蒙古农业大学,野生动植物保护与利用,2013,硕士.
[49]任伟.关于应用软权力提升中国国际地位的思考[D].湖北大学,国际关系,2011,硕士.
[50]孙美,王宏,王瑛,孙志华.固体推进剂排气羽流特征信号分类[J].飞航导弹.2008(02)