活泼叶立德参与的多组分反应构建活性化合物的研究

【摘要】多组分反应是一种由简单的三种或三种以上的原料选择性地一步构建多官能团化合物的高效合成新策略。多组分反应由于具有简单,高效,高选择性和原子经济性的特点,受到学术界和工业界越来越多的关注。同时,将多组分反应和串联反应有机的结合后,能够将合成的效率进一步的提高。重氮化合物是有机合成化学中重要物种之一,由于其独特的化学性质被广泛地应用于有机合成中。近年来,我们课题组先后发展了一系列重氮化合物参与的基于捕捉活性叶立德中间体的多组分反应和多组分串联反应。但是,由于反应的底物局限性较大,以及合适的手性催化剂较少,因此该类新反应还存在很多的机遇和挑战。论文设计并实现了三类基于活性叶立德捕捉的多组份或多组分串联反应：其一是基于铵基叶立德捕捉的共催化多组份反应构建α,β一二胺酸衍生物的研究；其二是基于羟基叶立德亲核加成反应以及串联反应研究；其三是基于羰基叶立德的[3+2]环加成反应构建的多取代四氢呋喃衍生物,并尝试[3+2]环加成/Michael加成的多组分串联反应的研究。最后我们对部分三组分反应产物进行了生物活性测试,并在此基础上进行了初步的构效关系分析。论文的第一章绪论介绍了共催化策略,重氮、卡宾和叶立德化学,叶立德参与的多组份反应,多组分串联反应以及氧化交叉偶联反应等。同时,对论文的研究基础和设计思路也做了简要的介绍。论文第二章的研究首次发现方酸酰胺和醋酸铑共催化的芳基重氮乙酸酯、芳胺以及磺酰胺亚胺参与的合成α,β-二胺酸衍生物三组分反应。研究发现,通过方酸酰胺的双氢键活化的磺酰胺亚胺能有效捕捉由芳胺和金属卡宾(由醋酸铑分解重氮化合物原位生成)生成的铵基叶立德。论文第三章的研究是在第二章的基础之上发现芳基重氮乙酸酯、醇和β,γ—不饱和亚胺酯的三组分共轭加成反应。该反应底物适用范围很广,并获得中等至高收率和高的区域选择性和非对映选择性。该反应产物能够方便地衍生得到α-羟基-δ胺基己二酸衍生物和多取代二氢呋喃化合物。论文第四章的研究首次实现了重氮酮,水和N-芳基甘氨酸酯的不对称共催化多组份氧化交叉偶联反应,为高效构建结构多样的手性β-羟基-α-氨基酸酯的衍生物提供了一条十分有效的合成途径,这是首次报道的水参与的应用手性磷酸实现多组分脱氢氧化交叉偶联反应的不对称催化的例子。第五章的研究工作首次实现了四组分串联反应合成多取代七元环缩醛,获得了中等的收率和很好的立体选择性。该反应是通过芳基重氮乙酸酯,水,芳胺和2-甲酰基苯氧丙烯酸甲酯在醋酸铑和手性磷酸共催化类Mannich反应和碱催化的分子内氧杂Michael加成的四组分串联反应实现的。第六章的研究工作发现了一类通过芳基重氮乙酸酯,肉桂醛和反式苯基硝基烯的1,3-偶极环加成反应合成多取代四氢呋喃衍生物的方法。该反应具有很好的底物适用性。在此基础上我们又发展了一类通过基于[3+2]环加成/Michael加成的多组分串联反应,为高效快速合成高取代多环苯并二氢吡喃结构的提供了一种新的方法。第七章的研究工作是对前面部分合成的化合物进行生物活性测试。通过对PTP1B,SIRT1和B16-F10-XBP1-DBD-Luc三个靶点的初步体外生物活性测试,我们提出了化合物与生物活性的初步的构效关系分析。
【作者】邱林；
【导师】杨琍苹；胡文浩；
【作者基本信息】华东师范大学，有机化学，2014，博士
【关键词】重氮化合物；铵基叶立德；羟基叶立德；羰基叶立德；方酸二酰胺；共催化；多组分反应；串联反应；脱氢氧化交叉偶联反应；[3+2]环加成反应；多取代四氢呋喃；苯并二氢吡喃；生物活性；

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