光学断层分子成像定量分析及其应用

【摘要】近十年来，光学断层分子成像（OpticalMolecularTomography,OMT）因其在预临床的重大疾病研究应用中所表现出的良好性能，受到了学者们的广泛关注。光学断层分子成像由于具有灵敏度高、成本相对低廉、可能实现绝对定量等诸多优点，因而在预临床和临床的恶性肿瘤、心血管疾病、神经系统病变等重大疾病研究中得到了广泛的应用。作为光学断层分子成像的典型代表，生物发光断层成像及超高分辨率micro-CT混合成像系统以其高灵敏性、高特异性及高分辨的解剖结构等优点，在生物医学研究中具有广阔的应用前景。本文对光学断层分子成像的绝对定量分析方法进行了深入研究，并就生物发光断层分子成像和超高分辨率micro-CT混合成像系统对胃癌和干细胞移植治疗缺血性疾病的生物医学应用进行了系统的成像研究，本论文的主要研究内容包括：1.构建了生物发光断层分子成像和超高分辨率micro-CT混合成像系统，并对生物发光断层分子成像系统进行了定量校准。针对预临床小动物研究的需要，构建了生物发光断层分子成像系统，并对成像系统CCD相机进行了像元响应的非均匀性校准和绝对强度的定量校准。针对光学断层分子成像空间位置的差异构建了视场函数，对进入光学成像系统的光通量进行了定量分析。构建了超高分辨率micro-CT成像系统，为本论文的下肢缺血模型的血管新生定量研究奠定了基础。2.对生物发光断层分子成像定量重建方法进行了研究。基于有限元网格剖分方法，提出了总能量定量重建的策略。通过已知光源移植到小动物体内，验证了总能量重建的可行性。建立了基于报告基因系统的光学探针所反映的生物学参数与成像系统中总能量重建的物理参数之间的内在联系，实现了生物发光断层分子成像系统对肿瘤细胞和干细胞的细胞数量的定量分析。通过PC-3M-luc-C6前列腺癌和A549-luc-C8非小细胞肺癌细胞系以及脂肪来源的间充质干细胞的在体定量研究，证实了细胞水平定量分析的可行性和适用性。3.研究了光学断层分子成像在光学探针峰值波长偏移及解剖结构模型偏差等情况下引入的重建误差及其贡献率的大小。以生物发光断层成像为例分析了光学断层分子成像的重建误差的主要来源。（1）在假定光学参数准确的前提下，研究了动物模型解剖结构偏差带来的光学重建在定位和定量上的偏差。（2）在假定解剖结构准确的情况下，研究了光学探针峰值波长偏移对重建误差在定位和定量方面的影响。通过对解剖结构偏差以及峰值波长偏移的实验数据的系统测试、重建及数据分析，表明二者均会对重建的定位和定量带来较大的影响；其中，当光学探针峰值波长在640nm以下时，解剖结构的偏差对重建在定位和定量有更大的影响。实验数据也揭示了光学探针峰值波长漂移量在±10nm范围内、动物模型的解剖结构偏差在亚毫米级别以内时都可以得到较理想的定位和定量重建结果。4.利用自主研发的混合成像系统对胃癌的生物学行为进行定量成像研究。利用生物发光断层分子成像对胃癌原位动物模型实现在体定量分析以及肿瘤模型的长程动态观测，为胃癌的预临床研究提供了新的成像方法和成像工具。通过micro-CT造影成像精确计算出肿瘤的实际体积大小，同时在研究中提出了新颖的低成本欧乃派克时间累积对比增强造影方法，可以实现微小胃癌转移灶的在体定位和定量分析。5.对干细胞移植治疗缺血性疾病促进血管新生开展了混合成像系统的定量示踪和基于空间血管体积因数SVVF定量评估的成像研究。（1）采用生物发光断层分子成像及超高分辨率micro-CT混合成像系统在三维空间实现干细胞的在体定量示踪以及血管新生的血管灌注分析，实现对干细胞在体空间分布和细胞数量的定量示踪；并根据干细胞的迁移、存活数量和空间分布，进一步交互式实施高分辨的微血管网络密度的定量评估。（2）提出了空间血管体积因数（SpatialVascularVolumeFraction,SVVF）的概念，并将其用于小鼠下肢缺血模型血管新生的定量评估。（3）通过血管体积因数SVVF的系列成像研究发现在时间和空间上血管新生的量化指标，进而探讨性地分析了干细胞移植后旁分泌的作用效果和作用半径。（4）通过多种传统的方法对干细胞移植后的血管新生进行了交叉验证。利用血管铸型验证血管新生的宏观变化情况；通过扫描电镜成像证实了在干细胞移植后促进血管新生作用的不同时间点血管新生的微观结构及发芽情况；通过共聚焦荧光显微成像证实了eGFP转基因小鼠来源的脂肪间充质干细胞在缺血组织的存在性和血管新生的情况；通过激光多普勒成像观测血流灌注的恢复情况。本文提出的SVVF方法以及交叉验证的结果一致发现，脂肪来源的间充质干细胞移植与对照组相比可以明显地增大了血管密度，进而证实脂肪来源的间充质干细胞移植促进了血管新生。综上，在三维空间的血管体积因数成像以干细胞在三维空间的在体示踪存活的数量和空间分布作为反馈信息，进而对血管新生进行定量成像研究。生物发光断层成像及超高分辨率micro-CT混合成像系统在三维空间为基于细胞移植治疗的机制研究和长程监测研究提供了新颖的成像工具和功能评估手段。本论文的研究涉及到的动物实验均按照动物操作规程执行，并得到了本单位实验动物保护委员会的批准。
【作者】刘俊廷；
【导师】田捷；
【作者基本信息】西安电子科技大学，信息与通信工程，2014，博士
【关键词】光学断层分子成像；混合成像系统；定量校准；总能量定量重建；重建误差分析；峰值波长偏移；解剖结构偏差；胃癌；微转移灶；micro-CT造影成像下肢缺血；空间血管体积因数；SVVF；交互式成像分析；交叉验证；

【参考文献】
[1]刘丽.纳米二氧化锰负载硅藻土的制备及对甲醛降解的研究[D].天津理工大学,化学工程,2013,硕士.
[2]竺蓓.利用虚拟仪器构建数据处理平台的研究[D].北京交通大学,2014.
[3]崔丽娟.螺旋磁体异质结中的量子泵浦[D].华南理工大学,2014.
[4]纪佩宁.产品架构的影响因素[J].中外企业家,2014,24:211.
[5]员卫国,武维善,李洲,高恩深.直流电弧炉分布式计算机控制系统[J].冶金自动化,1995,02:12-15.
[6]吴双.伏立康唑对植物病原真菌的作用及机理研究[D].东北农业大学,农药学,2013,硕士.
[7]陈化北.安藤昌益思想研究[D].东北师范大学,专门史,2014,博士.
[8]趙寧.散見漢晉簡牘的蒐集與整理（上）[D].吉林大学,歷史文獻學,2014,硕士.
[9]喻茜.口译学员交传产出不连贯现象的实证研究[D].广东外语外贸大学,翻译学,2014,硕士.
[10]段守博.马太效应的再评价[D].华中师范大学,科学技术哲学,2012,硕士.
[11]徐菲菲.产酶溶杆菌中一个孤立LuxR蛋白的鉴定和功能研究[D].南京农业大学,植物病理学,2013,硕士.
[12]于克晓.“三支一扶”计划的长效机制研究[D].华侨大学,思想政治教育,2013,硕士.
[13]张奎刚.CDI纺织服装外贸公司经营策略研究[D].大连理工大学,EMBA（专业学位）,2012,硕士.
[14]王英,谷明玉,邵培基.数据挖掘在零售业中的应用[J].价值工程,2003,06:118-120.
[15]魏佩雯.风险投资背景与绩效研究[D].上海交通大学,金融,2013,硕士.
[16]戴小文.中国低碳城市建设支撑要素研究[D].西南财经大学,人口、资源与环境经济学,2013,博士.
[17]孙瑞茹.水生植物—生物绳复合人工湿地净化二级出水的试验研究[D].上海大学,环境工程,2013,硕士.
[18]吴东.一种基于SSD缓存的RAID1技术研究[D].华中科技大学,计算机系统结构,2013,硕士.
[19]戴军文,杨勇,李振勇.GRISYS系统三维地震数据连片处理及关键技术[J].石油地球物理勘探,2009,S1:52-56+167+6.
[20]伊崇巍.诺基亚公司在中国的经营战略研究[D].对外经济贸易大学,企业管理,2004,硕士.
[21]于江雪.厦门入境检验检疫电子闸口系统的设计与实现[D].厦门大学,软件工程,2014,硕士.
[22]冶金部自动化所辊缝组.轧机顶帽传感器安装的研究[J].冶金自动化,1985,01:27-32.
[23]王彩敏.高中议论文写作教学策略研究[D].河北师范大学,学科教学,2014,硕士.
[24]黎陨,詹晓红,孙莉.基于频繁遍历路径的个性化推荐系统[A].中国计算机学会数据库专业委员会.第二十届全国数据库学术会议论文集（技术报告篇）[C].中国计算机学会数据库专业委员会:,2003:3.
[25]涂超.基于DSP的机动目标跟踪滤波的研究[D].大连海事大学,信息与通信工程,2013,硕士.
[26]彭援援.榕江县中小学校园文化特色建设问题研究[D].西南大学,教育经济与管理,2013,硕士.
[27]李芬芳.生南星、生半夏治疗中晚期非小细胞肺癌的临床和实验研究[D].广州中医药大学,中医学（专业学位）,2013,硕士.
[28]卢琴.云南撒坝猪大肠杆菌HPI主要结构基因及其致病性研究[D].云南农业大学,基础兽医学,2014,硕士.
[29]曹俊章.伺服阀前置级射流流场的气穴仿真与试验研究[D].哈尔滨工业大学,机械电子工程,2013,硕士.
[30]孙振彬.N6对脊髓损伤后神经细胞凋亡的影响[D].泰山医学院,外科学,2012,硕士.
[31]胡春平.西北五省区服务业与经济增长关系的实证研究[D].西北师范大学,数量经济学,2013,硕士.
[32]高铮亚.水溶液中蛋白质二级结构红外分析方法的建立及cAMP受体蛋白构象研究[D].复旦大学,化学生物学,2012,硕士.
[33]刘志强.太阳能电池表面多孔陷光结构制备与性能测试[D].哈尔滨理工大学,微电子学与固体电子学,2012,硕士.
[34]韩宏光.婴幼儿体外循环一体化综合性心肌保护应用研究[D].第四军医大学,外科学,2004,硕士.
[35]韩玉乾.伊恩·麦克尤恩小说《星期六》中的凝视、反抗和移情[D].华中师范大学,英语语言文学,2013,硕士.
[36]张弢.中部地区实现跨越式发展的路径选择[D].合肥工业大学,管理科学与工程,2004,硕士.
[37]汪阿鹏.瓦他拉尼中间体3-羟基-2-（4-吡啶基）-1H-茚-1-酮衍生物及新型水处理剂Fe-TMAL的合成[D].北京化工大学,化学工程（专业学位）,2013,硕士.
[38]宋雷鸣.基于相控麦克风阵列的逆向噪声源识别原理与技术研究[D].北京交通大学,2010.
[39]程要.基于聚合物功能化石墨烯的电化学生物传感研究[D].湘潭大学,2013.
[40]于杰.现代陶艺中的留白艺术[D].景德镇陶瓷学院,设计艺术学,2014,硕士.
[41]谢乃明,刘思峰.GM(n,h)模型建模序列数据数乘变换特性研究[J].控制与决策,2009,09:1294-1299.
[42]冯晶.网络经济诚信危机的治理机制创新研究[D].南京农业大学,公共管理,2013,硕士.
[43]高欣.关联理论观照下的模糊信息交替传译初探[D].吉林大学,翻译（专业学位）,2013,硕士.
[44]雍彬.商标价值增殖权益归属问题研究[D].湖南师范大学,民商法学,2014,硕士.
[45]相大磊.《逸周书》副词研究[D].安徽大学,汉语言文字学,2013,硕士.
[46]张军娜,何心月,戴国胜,杨春蕾,董晓真,曾宇乔,蒋建清.燃料电池用钯催化剂研究现状[J].现代冶金,2013,04:1-4.
[47]蔡杨.我国白糖期货价格发现功能的实证分析[D].云南财经大学,金融（专业学位）,2014,硕士.
[48]张秉涛.隔姜灸结合桂枝茯苓胶囊治疗气滞血瘀型子宫肌瘤的临床研究[D].广州中医药大学,针灸推拿学,2013,硕士.
[49]刘健,赵倩,程红丽,翁望月,赵高长,刘巩权.配电网非健全信息故障诊断及故障处理[J].电力系统自动化,2010,07:50-56.
[50]陈纯.机会中继协作系统的链路自适应传输机制研究[D].湖南大学,计算机科学与技术,2012,硕士.