从痰论治老年轻度认知功能障碍及益智温胆汤的作用研究

【摘要】目的基于数据挖掘技术，对导师辨证论治认知功能障碍患者的临床经验进行研究，以探寻导师治疗MCI的辨证经验、用药特点和组方规律；同时观察导师经验方益智温胆汤对48例MCI患者进行临床验证研究，为中医药治疗MCI的有效性和安全性提供参考依据。方法对导师2008年6月至2010年6月期间诊治的MCI临床病案进行原始资料的整理，建立数据库。对符合纳入标准的301次病案运用SPSS17.0软件对症状、体征、证候要素、方剂、药物等进行频数分析，总结和归纳MCI的常见症状、主要证候特征、常用方剂以及核心治疗药物等；采用聚类方法对纳入病例中使用频率在5%次以上的药物进行聚类分析，寻求治疗MCI关系密切的药物组合体；采用Apriori法对症状与方剂，症状与中药，中药与症状之间的关联规则进行分析，设最小支持度为10%，最小置信度为60%，总结导师治疗MCI的临床辨证用药规律。临床研究收集2011年3月至2013年9月期间96例老年MCI患者，采用随机对照的方法分为治疗组和对照组，治疗组给予益智温胆汤，一日一剂，口服，2次/天；对照组给予多奈派齐5mg，口服，1次/天。12周为一个疗程，观察两组治疗前后认知能力(MMSE)、记忆水平(DSR)、日常生活活动能力(ADL)及中医证候疗效，并进行血脂（TG、H-LDL及L-LDL）、Aβ(Aβ1-40、Aβ1-42)、炎性因子（IL-1β、IL-6及TNF-α）及相关安全性指标检测。另设健康对照组，比较老年MCI患者MMSE评分，血脂、Aβ及炎性因子的水平的变化。结果1.数据挖掘结果:（1）症状频数分析结果:老年认知功能障碍临床症状除主诉“健忘”以外，出现频率最高的是“失眠”，达到76.74%，其它出现频率在20%以上的症状从高到低依次为：倦怠乏力、头晕耳鸣、头晕而重、畏寒肢冷、夜尿频多、面色少华、腰膝酸软、少气懒言、体胖、口唇淡白、食少纳呆、小便清长、动作迟缓、口臭、面浮肢肿、便秘、情绪抑郁、痰多、肢体麻木、肢体困重、胁胀、口干咽燥、大便稀溏、口苦、脘痞；常见病位要素以肾(70.43%)、心(59.47%)为主，病性要素则主要为痰证(56.81%)、气虚证(52.49%)和血瘀证(36.54%)。（2）药物频数分析结果：对收集到的117例301次病案的处方进行频数分析，得出总频数为6469次，得出其核心药物依次为：半夏、茯苓、竹茹、熟地、白术、黄芪、何首乌、杜仲、石菖蒲、益智仁、酸枣仁、当归、合欢皮、白芍、山茱萸、川芎、山药、泽泻、知母、神曲、柴胡、陈皮、升麻，共23味，使用频数均在90次以上；对核心药物进行归类，主要药类有补虚药、化痰药和安神药三类。其中补虚药的药物频次为1759次，频率为46.52%，其次为化痰药和安神药，频率分别为13.54%和7.14%。按照药物四气、五味、归经对使用频率在5%以上的67味中药进行统计分析，温性药使用频率最高，占39.52%，其次为寒性药及平性药，频率分别为32.73%和22.15%。药性分析表明，治疗MCI主要使用的药性依次为甘味、苦味和辛味，使用频率分别为40.50%、25.50%和17.95%。而归经分析显示治疗认知功能障碍药物多选用足厥阴肝经、足太阴脾经、手少阴心经、足少阴肾经4条经脉，使用频率合计为64.14%。（3）聚类分析结果：对使用频率在5%以上的67味中药进行聚类分析，得出治疗老年认知功能障碍的6个多味药物组合体及10个常用药对，其中B2、B3、B6是补益药对；B1、B5是化痰药对；B8是活血药对；B7是清热药对；B9是养心安神药对；B4是滋阴药对；B10是解表药对，它们分别从不同角度体现了导师临证组方特点。（4）关联规则分析结果:根据症状与方剂进行关联规则分析，得到以下结果：以健忘、失眠、头晕、苔腻、脉滑为主症者，用益智温胆汤加减治疗；以失眠、健忘、脉细为主症时，常予酸枣仁汤；以倦怠乏力、少气懒言为主症时，常用补中益气汤；以腰膝酸软、头晕耳鸣为主症时，喜用六味地黄汤；以肢体困重、痰多、脉滑为主症时善用二陈汤祛湿化痰；当患者出现失眠、心悸、倦怠乏力、舌质红，常用天王补心丹加减治疗；以心悸、自汗、苔白时，予玉屏风散益气固表。根据症状与中药、中药与症状的关联规则分析：健忘者，多用半夏、竹茹、石菖蒲、益智仁、何首乌；失眠者，常用枣仁、柏子仁、茯苓、竹茹、石菖蒲、合欢皮、杜仲；倦怠乏力者，常用黄芪、山药、柴胡、升麻；头晕耳鸣者，多用熟地、白芍、山茱萸；头晕而重者，多用半夏、石菖蒲、泽泻；畏寒肢冷者，常予杜仲、益智仁、山药、山茱萸；夜尿频多者多用杜仲、山茱萸、益智仁、山药；面色少华者，宜选黄芪、当归、白芍、山茱萸；腰膝酸软者，多用熟地、山药、山茱萸、何首乌、益智仁；少气懒言者，选黄芪、白术、山药、柴胡、升麻、陈皮；食少纳呆者，宜用黄芪、白术、石菖蒲、山药、神曲、柴胡、陈皮；面浮肢肿者，加茯苓、白术、黄芪、泽泻；情绪抑郁者，宜合欢皮、白芍、当归、川芎、柴胡、陈皮；肢体麻木者加川芎、当归；胁胀者，用合欢皮、白芍、川芎、柴胡；脘痞者用神曲、陈皮、半夏、竹茹；心悸者，用茯苓、熟地、何首乌、酸枣仁。总之，导师临床用药平和，既避免大苦大寒伤脾败胃，又避免大辛大热伤津耗液，务以临床实效为是。2.临床研究结果：（1）认知功能疗效比较：与健康组比较，MCI患者综合认知能力、地点定向能力、时间定向能力、即刻记忆能力、计算能力、短程记忆能力及语言理解能力均显著降低（P<0.01）；治疗前，两组各项指标比较无统计学差异(P>0.05)；与治疗前比较，治疗后治疗组综合认知能力、定向能力、即刻记忆能力、计算能力、短程记忆能力有显著提高(P<0.05，P<0.01)，对照组综合认知能力、即刻记忆能力、计算能力、短程记忆能力及语言理解能各项指标比较有显著提高(P<0.05，P<0.01)；治疗后比较，治疗组定向能力改善优于对照组(P<0.05)，对照组语言理解能改善优于治疗组(P<0.05)。（2）记忆水平疗效比较：治疗组和对照组治疗前后DSR评分比较表明，治疗组和对照组治疗后DSR评分较治疗前均明显提高(P<0.05，P<0.01），两组组间比较无统计差异(P>0.05)。提示益智温胆汤治疗老年MCI患者后，DSR积分均较治疗前明显提高(P<0.01)；与多奈派齐对照组比较疗效无差异(P>0.05)。（3）日常活动能力的比较：治疗前，两组DSR评分比较无统计学差异(P>0.05)；与治疗前比较，治疗后两组DSR评分较治疗前均明显提高(P<0.01)，组间比较无统计学差异(P>0.05)。结果提示：益智温胆汤治疗老年MCI的临床疗效与多奈派齐比较无统计学差异(P>0.05)。（4）证候疗效比较：治疗前，两组证候积分比较无统计学差异(P>0.05)；与治疗前比较，治疗后治疗组脾肾亏虚、气血不足和痰浊蒙窍型证候积分均较治疗前明显降低（P<0.01），阴虚阳亢型证候积分均较治疗前降低（P<0.05），对照组各证型证候积分均无明显改善(P＞0.05)；治疗后比较，治疗组优于对照组（P<0.01）。结果提示：益智温胆汤治疗老年MCI，在改善证候积分方面，疗效优于对照组（P<0.01）。（5）两组治疗前后血脂水平的比较：与健康组比较，治疗组和对照组HDL-C水平降低(P<0.05)，TG和LDL-C水平较健康组比较无统计学差异(P>0.05)；治疗组治疗后较治疗前比较HDL-C显著升高(P<0.01)，TG下降(P<0.05)；对照组治疗后较治疗前比较，HDL-C升高(P<0.05)，TG及LDL-C比较无统计学差异。两组治疗后比较，治疗组较对照组HDL-C升高明显（P<0.05），TG及LDL-C比较无统计学差异。提示益智温胆汤治疗老年MCI患者后，患者血清HDL-C含量均较治疗前明显提高，且作用优于多奈派齐对照组。（6）两组治疗前后血清Aβ1-40、Aβ1-42的比较：与健康组比较，两组患者血浆Aβ1-42浓度明显升高（P＜0.01），而血浆Aβ1-40浓度及Aβ1-40/Aβ1-42无统计学差异（P＞0.05）。与治疗前比较，治疗后治疗组Aβ1-42的血浆浓度显著降低（P＜0.01），对照组Aβ1-42的血浆浓度降低（P＜0.05）。组间比较，治疗组和对照组患者血浆Aβ1-42浓度较治疗前相比无统计学差异（P＞0.05）。结果提示：两组均能有效降低血浆Aβ1-42浓度，无统计学差异（P＞0.05）。（7）两组治疗前后血清炎性因子的比较：与健康组比较，两组血清IL-1β、IL-6和TNF-α浓度均明显升高（P＜0.01）；与治疗前比较，治疗后治疗组血清IL-1β、IL-6和TNF-α的表达均显著降低（P＜0.01），对照组血清IL-1β、IL-6和TNF-α的表达均降低（P＜0.05）；组间比较，治疗后治疗组抑制IL-1β表达的疗效优于对照组（P＜0.05），抑制IL-6表达的作用劣于对照组（P＜0.05），对于TNF-α表达的影响，两组无统计学差异（P＞0.05）。结果提示：益智温胆汤治疗老年MCI的作用机制可能与调节血清IL-1β、IL-6和TNF-α水平有关。结论1.数据挖掘是总结中医经验的有效途径，可以归纳提炼导师临证用药规律及治疗法则。治疗MCI患者辨证病位当以心、脾、肾为主，临床表现为失眠、倦怠乏力、头晕耳鸣、头晕而重、畏寒肢冷、夜尿频多等症状。病性以正虚为本，邪实为标。正虚以肾之精气虚损为主，邪实则以痰浊为患。利用频数分析，可得补益、化痰是MCI的主要治法；利用关联规则可以总结出MCI的药物配伍规律；利用聚类分析方法可得出治疗MCI的常用药物组合体。运用数据挖掘技术分析海量的中医诊疗信息，有助于发现中医辨证施治、处方用药等环节中隐含的关联和规律，有助于促进中医的发展和创新。2.益智温胆汤在改善老年MCI患者的中医证候疗效、提高HDL-C表达、抑制IL-1β表达方面优于多奈派齐；在改善患者记忆水平、日常生活活动能力、降低Aβ1-42的血浆浓度方面与多奈派齐疗效近似。因此，益智温胆汤的作用机制可能是通过减少在MCI中潜在神经毒性的IL-1β、IL-6、TNF-α等炎性因子分泌，降低β类淀粉蛋白Aβ1-42的的表达，减少神经细胞的损害，从而延缓MCI的的发生发展。
【作者】张书；
【导师】王平；
【作者基本信息】湖北中医药大学，中医基础理论，2014，博士
【关键词】轻度认知功能障碍；数据挖掘；益智温胆汤；临床研究；

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