奥卡西平在中国癫痫患者的治疗药物监测及群体药代动力学研究

【摘要】目的：通过对奥卡西平在中国癫痫患者的群体特征分析，建立奥卡西平的群体药动学模型，对其群体参数差异进行分析，为奥卡西平临床个体化给药提供理论依据。方法：(1)建立高效液相色谱-紫外检测法(HPLC-UV)测定奥卡西平活性代谢物(MHD)血药浓度。采用SymmetryShieldRP18(4.6×250mm,5m)色谱柱；流动相为乙腈:0.05%甲酸水溶液=23:77(v/v)；流速为1.0mL·min-1；柱温40℃；检测波长214nm。血浆样品经乙酸乙酯提取浓缩后进样分析，6-甲氧基水杨酸为内标。(2)12名健康受试者随机分为三组，每组受试者4名(3男，1女)，进行150、300、450mg剂量的单次给药试验，300mg剂量组单次试验结束后继续多次给药试验，研究奥卡西平在健康人体的药代动力学特征。(3)收集服用奥卡西平片的门诊和住院癫痫患者78例108个稳态浓度血样，以HPLC-UV法测定MHD血药浓度。以NLME软件对数据进行分析，以一级吸收和一级消除的单室模型为基础模型，个体间变异和个体内变异分别选用指数模型和加法模型。用非线性混合效应模型法考察人口学特征、血常规、肝肾功能等固定效应对MHD药动学参数的影响。最后应用Bootstrap法对群体药动学模型进行稳定性和可信度验证，并另取9例数据，对群体模型进行外部验证。结果：(1)HPLC-UV测定MHD血药浓度，在0.4~40.0mg·L-1范围内线性关系良好，最低定量限为0.4mg·L-1，临床常见合并用药对MHD的测定无干扰，方法具有较好的特异性。(2)奥卡西平健康受试者单次给药150、300、450mg后，其药动学参数分别为：Tmax为(3.75±1.26)h、(4.25±0.96)h和(4.75±0.96)h；Cmax为(3.31±0.58)mg·L-1、(5.57±1.69)mg·L-1和(9.32±1.59)mg·L-1；t1/2为(11.48±4.04)h、(10.2±1.97)h和(8.51±2.03)h；AUC0-48分别为(39.2±3.82)mg·h·L-1、(99.6±34)mg·h·L-1和(187.9±25.7)mg·h·L-1。多次给药300mg后药动学参数分别为：Tmax为(4.50±1.29)h，Cmax为(15.04±3.88)mg·L-1，t1/2为(10.20±3.57)h，AUC0-48为(356.6±87.9)mg·h·L-1。(3)服用奥卡西平癫痫患者MHD最终的群体药动学模型为：CL=tvCL×(ALT/30)dCLdALT×edCLdSex0×eηCL，V=tvV×(BUN/4.76)dVdBUN×(HGB/140)dVdHGB×eηV，Ka=tvKa×eηKa，Tlag=tvTlag×(Age/37)dTlagdAge×eηTlag。其中，ALT、Sex对清除率有影响，BUN、HGB对表观分布容积有影响，Age对Tlag有影响。Bootstrap法证明了模型的内部有效性。用模型估算了另外9例癫痫患者的血药浓度，预测值(PRED)与实测值(DV)之间线性回归方程为：DV=0.784×PRED+3.802(R=0.892),证明了模型的外部有效性。结论：本文初步建立了服用奥卡西平片的癫痫患者MHD的群体药动学模型，结合患者ALT、性别、BUN、HGB、年龄等因素，可估算患者服用不同剂量奥卡西平后稳态血药浓度，为制定个体化给药方案提供依据。
【作者】徐文俊；
【导师】张全英；
【作者基本信息】苏州大学，药剂学，2014，硕士
【关键词】奥卡西平；10-羟基卡马西平；群体药动学；非线性混合效应模型；治疗药物监测；个体化给药；

【参考文献】
[1]张瑶.酒店人力资源管理实践与员工离职倾向的相关性研究[D].西南交通大学,行政管理理论与实践,2013,硕士.
[2]陆娴.智能电网中馈线终端系统的设计与研究[D].南京理工大学,电气工程,2013,硕士.
[3]王玭.三部后“9·11”小说中的反思[D].苏州大学,英语语言文学,2013,硕士.
[4]郑伟.浅谈企业竞争情报系统的建立[J].安徽冶金,2005,01:60-62.
[5]韩瑞平.表面有附着物的两个障碍物的散射问题[D].华中师范大学,应用数学,2014,硕士.
[6]刘松斌,薛兴昌,严曦,童平.四川川威950热轧带钢三电控制系统(下)[J].冶金自动化,2004,06:35-38.
[7]谢露.死刑正义论探析[D].西南大学,外国哲学,2013,硕士.
[8]王征.采样音色在计算机作曲中的应用分析[D].南京航空航天大学,音乐学,2012,硕士.
[9]潘华锋,姚利民.各地区全要素生产率变化与比较[J].现代营销(学苑版),2014,11:111-113.
[10]江盛杰.用户空间协议栈的移植与性能优化[D].中国科学技术大学,计算机系统结构,2014,硕士.
[11]蔡娜.云南社会组织参与政府购买公共服务研究[D].云南财经大学,行政管理,2014,硕士.
[12]罗来鹏.数据挖掘技术研究[J].井冈山师范学院学报,2005,03:50-53.
[13]马超.矩阵的稀疏性与零—非零模式[D].华东师范大学,运筹学与控制论,2014,博士.
[14]郑毅.特殊环境下图像测量关键技术研究[D].西安电子科技大学,2008.
[15]吴红列.作为自然法理学的古典政治经济学[D].浙江大学,经济思想史,2014,博士.
[16]王野.房地产企业知识管理的功能分析及实现[D].大连理工大学,控制工程（专业学位）,2013,硕士.
[17]殷婷婷.基于力反馈技术的毛笔建模仿真研究[D].大连理工大学,机械设计及理论,2013,硕士.
[18]潘峰.体育院校体育舞蹈专项技术课程体系的构建[D].北京体育大学,体育教育训练学,2013,硕士.
[19]肖建华,孙文涛.球面地震子波的几何非线性效应[J].石油地球物理勘探,1998,06:723-732+824.
[20]王萱筠.网购平台的设计与实现[D].吉林大学,软件工程,2014,硕士.
[21]卢洋.铅铋电磁流量计研制与初步标定实验[D].中国科学技术大学,核能科学与工程,2014,硕士.
[22]阮静.烟叶自动分级系统的研究[D].安徽大学,电磁场与微波技术,2013,硕士.
[23]任欢.内外环气体流速不等的环状液膜碎裂过程色散关系式推导[D].长安大学,动力机械及工程,2013,硕士.
[24]王瑜.中国英语学习者口头叙事中空间概念迁移研究[D].河北科技大学,英语语言文学,2012,硕士.
[25]黄韵玲.跨国公司对华直接投资研究[D].武汉理工大学,国际贸易学,2004,硕士.
[26]傅同庆,李光文.硕果累累的石油物探局软件技术[J].石油地球物理勘探,1996,S1:136-140+148.
[27]王晨,李波.钢铁生产过程自动化的发展和展望[J].河南冶金.2005(01)
[28]常艳.混合无线传感器网络移动节点部署方法研究[D].苏州大学,计算机技术（专业学位）,2014,硕士.
[29]冀春光.徇私枉法罪的立法评析与完善[D].吉林大学,刑法学,2013,硕士.
[30]郑楠.北京公安消防局救援训练管理系统的设计与实现[D].山东大学,软件工程（专业学位）,2012,硕士.
[31]宋江涌.LNG/柴油双燃料汽车发动机的掺烧研究[D].长安大学,车辆工程,2014,硕士.
[32]胡结林.解毒益气活血方对人脐静脉内皮细胞血管生成及STAT3信号通路干预研究[D].成都中医药大学,中医内科学,2012,硕士.
[33]张曦霞.我国物业税税制设计及其相关措施研究[D].华中师范大学,税务管理,2012,硕士.
[34]赵晓云.Si衬底GaN外延层的MOCVD生长研究[D].西安电子科技大学,材料物理与化学,2013,硕士.
[35]何珊珊.语义场理论与对外汉语词汇教学[D].山东师范大学,汉语国际教育（专业学位）,2013,硕士.
[36]郑云心.精神危机的救赎与人性的回归[D].海南大学,比较文学与世界文学,2014,硕士.
[37]沈彬.胰腺黏液性囊性肿瘤的MSCT诊断和鉴别诊断[D].苏州大学,医学影像与核医学,2014,硕士.
[38]冯科.方坯连铸宏观传输现象复合数值模拟的研究[D].重庆大学,2004.
[39]杨学兰.氨甲喋呤联合中药保守治疗异位妊娠的临床研究[D].山西医科大学,中西医结合妇科,2003,硕士.
[40]罗娟.对外汉语教材中的成语研究[D].湖南师范大学,汉语国际教育（专业学位）,2014,硕士.
[41]周梅.氨基酸类凝胶因子的合成及其性质的研究[D].河北师范大学,有机化学,2013,硕士.
[42]李帅.超分辨荧光显微方法与系统研究[D].浙江大学,光学工程,2014,硕士.
[43]吴桐华.氧化锰和尖晶石锰酸锂的制备及电化学性能研究[D].中南大学,2014.
[44]罗炜.网络团购中的消费者权益保护研究[D].广东财经大学,法律（专业学位）,2014,硕士.
[45]梁晓.中美经济周期的协动性研究[D].首都经济贸易大学,国民经济学,2013,硕士.
[46]杨晓琴.基于两货栈和延期支付的最优订货和支付策略研究[D].合肥工业大学,电子商务,2013,硕士.
[47]吕利娟.视频序列中运动目标的检测与跟踪算法[D].西安电子科技大学,信号与信息处理,2010,硕士.
[48]阴洪杰.新疆两年制双语教师培训教育类课程设置研究[D].新疆师范大学,课程与教学论,2013,硕士.
[49]李庆忠.对Petro-Sonde岩性探测技术的质疑[J].石油地球物理勘探,1996,02:283-306+308.
[50]温怀伟.存在主义哲学视角下的阮籍及其诗文研究[D].青海师范大学,中国古代文学,2012,硕士.