哌啶胺类L3MBTL1拮抗剂的设计与合成

【摘要】表观遗传学是由染色体改变所引起的稳定的可遗传的表现型，而非DNA序列的改变。进行表观遗传学研究的依据在于，尽管生物体内的所有细胞都继承了相同的遗传物质，但是DNA和染色质包装形式的可遗传性的差异导致了不同细胞具有不同的物理特性和生物学功能。近年来对表观遗传学的研究发现，其对攻克癌症、感染、代谢系统疾病等长期困扰人类的难题具有重大意义。组蛋白的共价修饰和DNA的甲基化是影响表观基因改变的两个主要原因。作为组蛋白修饰的一种，组蛋白中赖氨酸甲基化状态的每一点细微变化都会对蛋白质的相互作用以及基因的调控和表达产生巨大影响，所以对组蛋白中赖氨酸残基甲基化状态的识别是染色质调控的重中之重。MBT（恶性脑瘤Themalignantbraintumor）域对赖氨酸甲基化有着特殊的选择性。其与甲基化的赖氨酸的独特的结合方式（嵌入式）为人工设计并合成一些选择性的配体提供了一定的可能性，这也是选择MBT域作为甲基赖氨酸拮抗剂研究的突破口的原因。MBT域中L3MBTL1对于基因组的稳定起到至关重要的作用，其能抑制骨髓功能失调引发的肿瘤，它的消耗能够促进人类造血细胞的红细胞分化。但是目前得到的L3MBTL1拮抗剂的活性还不够理想，需要进一步研究。本文依据L3MBTL1口袋的特点及化合物UNC669与L3MBTL1口袋的作用关系，在关键作用片段4-吡咯烷基-哌啶的基础上，考察了其类似物为作用片段对生物活性的影响。本课题共设计了三类化合物，分别是哌啶甲酮类化合物、嘧啶并吡咯类化合物及含有新型母核嘧啶并六氢嘧啶并四氢吡咯结构的化合物。其中，哌啶甲酮类化合物通过4条路线得到，共计6个化合物；嘧啶并吡咯类化合物通过1条路线得到，共计11个化合物；嘧啶并六氢嘧啶并四氢吡咯类化合物通过2条路线得到，共计8个化合物。本课题共采用了7条不同的合成路线，最终共得到25个目标化合物。在北卡罗来纳大学（UNC）Frye课题组的帮助下，采用同质邻近发光放大（AlphaScreen）和等温滴定微量热法（ITC）相结合的方法对化合物进行生物活性测试。结果显示，部分化合物对L3MBTL1具有一定的选择活性。目前，我们所合成的化合物中，对L3MBTL1活性最好的是嘧啶并吡咯类化合物2-29c（IC50=2.6±0.79μM），但其活性仅略优于UNC926（IC50=3.9±1.1μM），仍需继续研究。同时，对于具有新型母核嘧啶并六氢嘧啶并四氢吡咯类化合物，虽然只有化合物2-38a具有较弱的生物活性（IC50=38±3.2μM），但在此结果的基础上，对化合物进一步设计，可能得到活性更高的L3MBTL1拮抗剂。通过本课题对L3MBTL1拮抗剂的研究，我们对L3MBTL1口袋特点及其拮抗剂的设计有了进一步的认识，为今后寻找更高活性的L3MBTL1拮抗剂提供了参考。
【作者】刘臻彧；
【导师】柏旭；项金宝；
【作者基本信息】吉林大学，有机化学，2014，硕士
【关键词】表观遗传学；基因调控；L3MBTL1拮抗剂；

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