α-亚甲基-γ-内酰胺结构化合物抗肿瘤活性及其脂质体制剂的研究

【摘要】α-亚甲基-γ-内酰胺结构的化合物在自然界中普遍存在，有抗癌、抗菌素活性以及蛋白酶体抑制剂等性质。在研究α-亚甲基-γ-内酰胺结构化合物的抗肿瘤活性时，发现该类化合物有所需浓度较大的局限性。拟将其制备成脂质体，来达到提高抗肿瘤能力的目的。因为，脂质体是一种由两性双分子层组成，内部包含水性区域的微囊泡，它可以用作药物载体，如疏水性药物紫杉醇和多西他赛，结合进入脂质体磷脂双层，从而达到提高药物溶解性，延长循环时间，改变药物在体内分布，提高药效和降低副作用的目的。本文建立了分光光度法测定α-亚甲基-γ-内酰胺化合物在乙醇溶液中含量的方法。综合考虑α-亚甲基-γ-内酰胺化合物在各种有机溶剂中的溶解度和有机溶剂对细胞的影响，选择乙醇作为药物溶剂。对多种肿瘤细胞系及正常细胞系进行细胞抑制实验，选择HeLa细胞和HEK-293T细胞作为实验细胞进行细胞抑制实验。筛选出编号为3Q116rs单体，其抑制正常细胞/肿瘤细胞比值为1.10，高于阳性对照紫杉醇1.09，低于阳性对照多西他赛1.12，该单体具有较高肿瘤细胞抑制能力及较低正常细胞抑制能力的。之后对其脂质体制剂进行载药量单因素实验。当处方为质量比为大豆卵磷脂:胆固醇:二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-甲基封端聚乙二醇2000=65:34.5:0.5，载药量为5%时，粒径为99nm，ζ电位为3.4mv，包封率约为62%，有较好的理化性质。通过不同载药量的脂质体，进行细胞抑制实验：脂质体L-3Q对于正常细胞和肿瘤细胞的杀伤力，随脂质体载药量的增加而上升,且L-3Q抑制正常细胞/肿瘤细胞比值为1.04，低于3Q116rs单体和阳性对照。通过脂质体上标记亲水性的罗丹明和亲脂性的NBD-DOPE，进行流式细胞实验和激光共聚焦实验，与阴性对照相比，NBD及罗丹明吸收的量，即脂质体脂相和水相吸收的量，随时间的增加而增加。细胞吸收L-3Q，且吸收L-3Q时，脂质体的水相和脂相同时进入细胞，与细胞核明显分离，说明脂质体以完整形态，被细胞所吸收。
【作者】柴鸿宇；
【导师】李剑光；滕乐生；
【作者基本信息】吉林大学，微生物与生化药学，2014，硕士
【关键词】α-亚甲基-γ-内酰胺；脂质体；抗肿瘤；细胞吸收；

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