肝X受体激动剂抑制NLRP3和NLRC4炎性体的活化

【摘要】炎性体是免疫细胞识别病原相关分子模式（PAMPs）或损伤相关分子模式（DAMPs）后在胞质内形成的多分子复合物。在已发现的多种炎性体中，因NLRP3和NLRC4炎性体能感知广泛的应激因素，对其研究也较为深入，但目前对于其活化和调节机制仍不十分清楚。肝X受体（LiverXReceptors，LXRs）属于核受体超家族，有LXRα和LXRβ两种亚型。LXRs除在脂代谢中起重要作用外，还在炎症性疾病或自身免疫性疾病的发生发展中起重要调节作用。合成的LXRs激动剂可以促进胆固醇外流、抑制炎症反应，从而阻止动脉粥样硬化、糖尿病等慢性炎症性疾病的发生发展。活化后的LXRs具有抗炎作用，但是其作用机制尚不明确，目前通常认为LXRs在转录水平抑制NF-κB、AP-1来影响炎性细胞因子产生和促进炎症抑制因子分泌从而发挥抗炎作用。LXRs是否影响其他炎症信号通路，尤其是对最近发现的炎性体信号是否具有调节作用，是本课题组热切关注的科学问题。现有的资料表明LXRs信号与炎性体信号存在一定联系。因此，我们推测LXRs可能参与调节炎性体信号，最终调节炎症介质的生成。本课题利用LXRs激动剂研究了小鼠巨噬细胞LXRs对多种配体包括腺苷三磷酸（ATP）、尼日利亚菌素（Nigericin）、胞内细菌（沙门氏菌）激活的NLRP3、NLRC4炎性体信号的影响。应用荧光定量PCR方法测定肝X受体激动剂对LPS诱导的Pro-IL-1β、NLRP3、NLRC4等基因的影响，用免疫蛋白印迹的方法检测Caspase-1的活化片段及ASC寡聚化分析，ELISA方法检验分泌到胞外的IL-1β。结果表明，肝X受体（LXRs）激动剂能抑制NLRP3和NLRC4炎性体的活化。LXRs激动剂T0901317和GW3965显著抑制LPS联合ATP、尼日利亚菌素或沙门氏菌诱导的Caspase-1剪切成熟和IL-1β分泌，并且LXRs激动剂能通过抑制ASC寡聚化和炎性体组成成员基因表达而抑制NLRP3和NLRC4炎性体的活化。本文研究了LXRs激动剂对ATP和尼日利亚菌素诱导小鼠巨噬细胞的NLRP3炎性体以及沙门氏菌对NLRC4炎性体活化的影响，一定程度上揭示了LXRs调控炎症反应的新机制，从而为研制抗炎药物提供靶标，并为治疗代谢性疾病、感染、炎症、自身免疫性疾病等奠定理论基础。
【作者】胡啸竹；
【导师】杨勇军；
【作者基本信息】吉林大学，预防兽医学，2014，硕士
【关键词】肝X受体；巨噬细胞；NLRP3炎性体；NLRC4炎性体；

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