乌苏酸衍生物的合成及其作为α-葡萄糖苷酶抑制剂的研究

【摘要】糖尿病(DM)是一种慢性疾病,当胰腺不能够产生足够的胰岛素或者机体不能有效的利用胰岛素都会引起糖尿病的发生,糖尿病最直接的体现是高血糖。自上个世纪以来,随着人们生活方式不断发生变化,导致糖尿病的发病率不断攀升。五环三萜类化合物及其衍生物广泛的分布于天然药物中,并具有多种多样的生物活性,如抗肿瘤、抗HIV、抗菌、抗疟疾等。乌苏酸(UA,3β-羟基-乌苏烷型-12-烯-28-羧酸,1)是一种众所周知的五环三萜类化合物,且拥有多种生物活性,它是中草药中一种主要的有效成分。有研究表明,乌苏酸在降低小鼠血糖水平和治疗糖尿病并发症等方面都有较好的效果。然而,乌苏酸的水溶性较差,限制了它的生物利用度及其在临床中的应用。为了改善乌苏酸的活性和生物利用度,目前大部分研究主要集中在C-3位-OH或者C-17位-COOH的化学修饰。但是乌苏酸衍生物在抗糖尿病方面的应用较少。本文通过酯化、氧化、酰胺化、水解等方法合成了多个系列的乌苏酸衍生物,并确定其结构。通过体外的α-葡萄糖苷酶抑制实验,结果表明,所有的衍生物都具有一定抑制效果,特别是化合物3-5,8,10和14-22效果优于乌苏酸和阳性对照,半抑制浓度(IC5o)均小于乌苏酸和阳性对照。为了探索化合物3-5和8对α-葡萄糖苷酶的抑制机制,本研究进行了酶动力学研究,通过双倒数曲线图,表明化合物3为非竞争性抑制剂,利用米氏方程计算其抑制常数Ki为2.67±0.19μM,而化合物4、5和8的动力学研究结果表明,它们的抑制类型均为混合抑制类型,即抑制α-葡萄糖苷酶通过两种或者两种以上的抑制机制。为进一步研究其在体内对小鼠血糖的作用效果,本研究进一步探索了化合物3和4对昆明小鼠糖耐量实验,实验结果表明,灌胃麦芽糖溶液后30和60min降血糖作用比较明显,有显著性差异(P<0.05),降糖效果大小为：阳性药物阿卡波糖最大,化合物3和4结果类似,但均高于空白组。此外,氧化应激与糖尿病也有密不可分的关系,因此,本研究还测试了所有化合物的体外抗氧化能力,衍生物的总抗氧化能力(ORAC)测试表明,所有的衍生物均具有抗氧化能力,但ORAC值较低。
【作者】吴盼盼；
【导师】张焜；赵肃清；李双祁；
【作者基本信息】广东工业大学，化学工程，2014，硕士
【关键词】乌苏酸衍生物；合成；α-葡萄糖苷酶；抑制；ORAC；

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