抗肿瘤新药CPD7药效药动学特性研究

【摘要】目的：作为一线抗肿瘤药-阿法替尼（Afatinib）的结构类似物，CPD7的药效活性及成药性成为新药开发的关键。本文主要对CPD7的药理活性以及药物代谢动力学特性展开研究，为其进一步开发奠定基础。方法：采用体外肿瘤细胞抑制实验测定CPD7在不同肿瘤细胞中的半数抑制浓度（IC50）；采用静脉以及灌胃给药后，测定CPD7的组织吸收、分布及排泄等药代动力学特征参数。采用微粒体孵育法，测定了CPD7在不同种属动物肝微粒体中的内在清除率，并鉴定其主要代谢产物以及代谢酶。结果：CPD7在体外对八种肿瘤细胞具有不同程度的抑瘤活性,其中对人肺癌细胞（A549）和人肺癌细胞（NCI-H441）IC50分别是2.18μM和2.79μM。CPD7在SD大鼠体内的药代动力学特性为：1）静脉注射后，平均血浆清除率（CL）和半衰期（t1/2）分别为40.8mL·min·kg-1和5.12h；不同剂量灌胃后测得的平均生物利用度（F）分别为33.2%（1.0mg·kg-1）、41.2%（3.0mg·kg-1）及51.1%（10mg·kg-1）；2）灌胃给药后，CPD7可较快向各组织分布，其中肺、小肠、胃、脾脏和肝脏中分布程度较高；CPD7在粪便中48h的累积排泄百分率为25.4±3.35%，在尿液中48h内的累积排泄百分率为0.191±0.120%，在胆汁中48h内的累积排泄百分率为2.22±0.890%。微粒体孵育结果表明：1）CPD7在小鼠、大鼠、比格犬、食蟹猴和人肝微粒体中的内在清除率分别为18.4、22.4、98.2、38.8和11.3μLmin-1·mg-1，说明其体外代谢速率具有一定的种属差异性；2）在各种属肝微粒体中，CPD7的代谢主要是由N-去甲基及N-氧化反应介导。在人肝微粒体中参与代谢的主要酶为细胞色素氧化酶P450（CYP3A）及黄素单加氧化酶（FMO）。结论：本论文初步考察了CPD7的药理活性，并对其在体外及大鼠体内的药代动力学进行了全面的研究，为其新药开发提供了科学依据和丰富的数据支持。
【作者】卢璇；
【导师】林芳；卜海之；
【作者基本信息】苏州大学，药理学，2014，硕士
【关键词】CPD7；药效活性；药代动力学；肝微粒体；

【参考文献】
[1]史琳.差异教学在高中英语教学中的实验研究[D].河北师范大学,学科教学,2012,硕士.
[2]范庆明.基于Pro/E的标准件库开发与标准件的网络浏览、查询[D].西北工业大学,航空宇航制造工程,2004,硕士.
[3]王汉芝.基于模糊神经网的沙尘暴预报模型[D].天津大学,模式识别与智能系统,2004,硕士.
[4]孙甜甜.新课改背景下初中班主任的角色扮演[D].河北大学,教育管理,2013,硕士.
[5]李菲菲.电泳沉积Cu_2ZnSnS_4薄膜及其在量子点敏化电池对电极中的应用[D].山东大学,凝聚态物理,2013,硕士.
[6]杨丹峰.数字化熔融石英炉模糊预测控制研究[D].河南科技大学,控制理论与控制工程,2013,硕士.
[7]李荣娜,张喜.基于免疫遗传算法的铁路列车运行调整研究[J].交通信息与安全,2014,02:130-134.
[8]姜书凯.浙江工业大学“上虞颖泰精细化工有限公司农药研发中心”揭牌仪式举行[J].农药市场信息,2013,13:12.
[9]许龙,高素英,于慧.竞争战略与HRM系统匹配性对企业持续竞争优势影响研究——基于中国上市公司年报数据[J].软科学,2015,05:101-105.
[10]赵素平.集优化问题的若干最优性条件[D].重庆大学,运筹学与控制论,2014,硕士.
[11]王鹤.沈阳市主要城区乒乓球大众健身活动开展的现状与发展对策分析[D].辽宁师范大学,体育教育训练学,2011,硕士.
[12]杜思璐.清末讼师生存环境及其转型过程研究[D].苏州大学,法律（专业学位）,2014,硕士.
[13]王昌龙.湖羊l7β-HSD2基因的分子克隆及不同饲喂量对其组织表达的影响[D].南京农业大学,动物遗传育种与繁殖,2012,硕士.
[14]吉洁.中医药辨证结合西医治疗糖尿病肾病的临床疗效观察[D].北京中医药大学,中医内科学,2014,硕士.
[15]曹登庆,张克跃.多参数线性时滞系统的稳定性准则[J].控制与决策,2000,01:101-103.
[16]徐宏博.Cathepsin V作为保护组织损伤/抗炎新型靶点的前期机制[D].中南大学,临床医学,2014,博士.
[17]周杰.液晶屏检测控制软件设计[D].华中师范大学,电子与通信工程,2014,硕士.
[18]牛同锋.超大构件自寻位加工的关键技术研究[D].哈尔滨工业大学,机械制造及其自动化,2013,硕士.
[19]严桢利.杭州经济型酒店的顾客满意度研究[D].浙江财经学院,企业管理,2012,硕士.
[20]吴锡传.社会矛盾纠纷多元化解决机制研究[D].西南政法大学,宪法学与行政法学（专业学位）,2012,硕士.
[21]黄儒毅.手扶式双能源电动助力两轮车的设计与研究[D].西南大学,农业机械化工程,2013,硕士.
[22]何兵寿,张会星.共转换点速度分析[J].石油地球物理勘探,2005,05:38-42+144+15-16.
[23]魏永康.秦汉“田律”研究[D].东北师范大学,中国古代史,2014,博士.
[24]杨军.销售人员绩效考评指标体系问题研究[D].首都经济贸易大学,工商管理（专业学位）,2013,硕士.
[25]彭珍.北山地区深穿透地球化学方法的试验研究[D].中国地质大学（北京）,地球化学,2013,硕士.
[26]项巧明.定向增发新股对公司业绩影响的研究[D].武汉纺织大学,企业管理,2014,硕士.
[27]张鑫.我国双重遗产法律保护的完善[D].西北民族大学,环境与资源保护法学,2012,硕士.
[28]金俊.南京钢材企业管理信息系统的开发与应用[D].大连理工大学,软件工程（专业学位）,2012,硕士.
[29]王洁.沼气发酵罐内搅拌混合过程试验及CFD模拟研究[D].吉林农业大学,农业生物环境与能源工程,2012,硕士.
[30]符扬.无权处分合同效力研究[D].海南大学,民商法,2014,硕士.
[31]王大兴,高静怀,李幼铭,夏正元,王宝江.XF地区中生界砂岩储层预测技术及应用[J].石油地球物理勘探,2004,05:559-564+496-628.
[32]宋勇祥,姜圣华,姜玮,金晓莉,吴春锋.基于DEA-Malmquist指数的中国区域生态效率研究[J].资源开发与市场,2015,02:172-174+154.
[33]周琪.会计师事务所伦理型领导对员工行为的影响研究[D].山东财经大学,企业管理,2014,硕士.
[34]庞志勇,谭洪舟,陈弟虎.一种改进的低成本自适应双三次插值算法及VLSI实现[J].自动化学报,2013,04:407-417.
[35]王章琼.武当群片岩冻融损伤特性试验研究[D].中国地质大学,地质工程,2014,博士.
[36]马坚伟,徐杰,鲍跃全,于四伟.压缩感知及其应用:从稀疏约束到低秩约束优化[J].信号处理,2012,05:609-623.
[37]靳立忠,常桂然,贾杰.基于差分进化算法的移动传感器网络节点的分布优化[J].控制与决策,2010,12:1857-1860.
[38]袁飞龙.意识障碍患者的脑电信号分析与研究[D].杭州电子科技大学,控制理论与控制工程,2013,硕士.
[39]赵军.宏观经济系统的稳定性[J].控制与决策,1996,05:601-604.
[40]张海飞.基于物联网的原油物流动态管理研究[D].北京交通大学,2013.
[41]张帅.儿童绘本形态研究[D].北京服装学院,设计艺术学,2012,硕士.
[42]吕鹏翔.柳传志经营管理思想探析[D].广西大学,科学技术哲学,2004,硕士.
[43]岳鋈.美国大学招收国际学生的研究[D].沈阳师范大学,比较教育学,2014,硕士.
[44]付亚星.石家庄市土壤重金属空间分布特征及污染评价研究[D].河北师范大学,自然地理学,2014,硕士.
[45]李响.蒙特卡罗方法在矸石山安全监测系统中的应用研究[D].辽宁工程技术大学,控制理论与控制工程,2012,硕士.
[46]郑萍.基于工作流的物流配送中心定额成本管理[D].西南交通大学,物流工程,2014,硕士.
[47]杨静.广州市路街名的模因论阐释[D].中南民族大学,外国语言学及应用语言学,2013,硕士.
[48]梁昕.印染污泥—木屑混合制备活性炭及其对刚果红吸附性能的研究[D].广东工业大学,环境工程,2014,硕士.
[49]唐平建.在役预应力混凝土梁桥安全状况评估技术研究[D].重庆交通大学,桥梁与隧道工程,2011,硕士.
[50]李永欣,李保明,李真,丁涛.Venlo型温室夏季自然通风降温的CFD数值模拟[J].中国农业大学学报,2004,06:44-48.