磷酸二酯酶4D基因多态性与急性动脉粥样硬化性脑梗死患者颈动脉粥样硬化的关系研究

【摘要】研究背景：我国是脑卒中的发生大国,现存脑卒中患者700余万人,其中约70%为缺血性脑卒中。随着生活方式的转变,脑梗死的发病出现了逐渐年轻化的趋势,有国外资料统计表明青年卒中发病率高达(3.4-11.3)/10万人口,因此,脑卒中每年造成巨大的社会和经济乃至心理负担。脑梗死最常见的病因是动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS),颅脑动脉粥样硬化最易侵犯颈动脉和基底动脉等部位,大多数引起缺血性事件的病变不是位于血管的最狭窄处,而是血管近端动脉粥样斑块。由于颈动脉斑块破裂或局部血栓形成并脱落导致动脉到动脉栓塞可引发脑梗死,因此,颈动脉粥样硬化与脑梗死具有重要关联。典型的动脉粥样斑块由粥样核心和纤维帽组成,纤维帽较薄、对机械力的抵抗较弱、更易于破裂的易损斑块(vulnerableplaque)在脑梗死的发病中起到了重大作用。探讨脑梗死患者基因与颈动脉粥样硬化的关系,对于脑梗死的防治具有重要意义。磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)在体内广泛分布,主要存在于各种炎性细胞内,包括肥大细胞、巨噬细胞、嗜酸粒细胞、淋巴细胞和上皮细胞等,共分为4种亚型,包括PDE4A、4B、4C、4D,各种亚型又有多种次亚型。作为其超家族的成员之一的磷酸二酯酶4D(phosphodiesterase4D,PDE4D)能够选择性降解第二信使环磷酸腺苷(cyclicAdenosinemonophosphate,cAMP),促进平滑肌细胞增殖和迁移,这是PDE4D与卒中相关联的可能病理生理学机制。GretarsdottirS等从单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphism,SNP)角度论证了PDE4D基因与脑卒中的相关性,并发现多个位点与颈动脉源性脑梗死有关。rs918592位点是由Song等最早发现的一个与非裔美国女性和高加索女性卒中可能相关的位点,我国HeY等发现该基因位点与我国河南汉族的缺血性卒中患者有较强的相关性,目前该位点涉及我国南方卒中人群也有存在关联的报道,但目前缺乏具体机制的研究。研究目的：探讨PDE4D基因rs918592位点多态性与急性动脉粥样硬化性脑梗死患者的颈动脉斑块易损性以及颈动脉内中膜厚度的关系,探索其与急性动脉粥样硬化性脑梗死患者的颈动脉粥样硬化相关的具体机制。实验方法：连续收集2010年2月至2012年11月期间在浙江省台州医院神经内科住院的浙江台州汉族急性动脉粥样硬化性脑梗死患者共502例,运用聚合酶链反应-限制性酶切片段长度多态性(PCR-RFLP)方法分析全部患者PDE4D基因rs918592位点多态性,通过超声测定颈动脉内中膜厚度(intima-mediathickness,IMT)并评估颈动脉斑块。根据B超检查定义的颈动脉斑块及其分类标准,将399例合并颈动脉斑块的患者,颈动脉斑块呈高回声的患者纳入稳定斑块组(n=253),呈混合回声和低回声的患者纳入易损斑块组(n=146),比较两组间的PDE4D基因rs918592位点多态性差异。并比较不同基因型患者之间的颈动脉IMT差异。实验结果：1.非条件Logistic回归分析筛选危险因素可见易损斑块和稳定斑块组最终进入模型的危险因素有吸烟史[P=0.039,OR=1.753,95%CI(1.029-2.987)]、LDL-C水平[P=0.000,OR=2.537,95%CI(1.599-4.024)]、PDE4D基因rs918592位点AA+AG基因型[P=0.017,OR=2.037,95%CI(1.137-3.651)]。2.易损斑块组AA+AG基因型频率与稳定斑块组比较有统计学差异[87.0%和75.5%,P=0.006,OR=2.170,95%CI(1.238-3.802)],易损斑块组A等位基因频率分布与稳定斑块组比有统计学意义[61.3%和53.4%,P=0.029,OR=1.385,95%CI(1.033-1.856)]。3.GG基因型和AA+AG基因型的颈动脉IMT分别为(1.17±0.20)mm和(1.19±0.18)mm,两者无显著性差异(P>0.05)。实验结论：1.PDE4D基因rs918592位点多态性与浙江台州汉族急性动脉粥样硬化性脑梗死患者的颈动脉斑块稳定性相关,和颈动脉IMT无明显相关。2.PDE4D基因rs918592位点AA+AG基因型是颈动脉易损斑块的可能危险因素之一,A等位基因可能是颈动脉斑块易损的遗传易患基因。
【作者】郑海滨；
【导师】胡兴越；
【作者基本信息】浙江大学，神经病学，2013，硕士
【关键词】磷酸二酯酶4D；脑梗死；基因多态性；颈动脉粥样硬化；易损斑块；

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