BRD7在TGF-β信号通路中的分子机制及生理功能的研究

【摘要】转化生长因子-β(transforminggrowthfactor-p,TGF-p)信号通路在细胞生长、增殖、分化、凋亡以及胚胎的发育中都具有极其重要的作用,TGF-β信号通路能否得到正常调节与人类多种疾病的发生密切相关。Smad家族蛋白是TGF-β信号通路中的关键信号转导蛋白,它们主要包括受体调节型Smad(receptorregulatedSmad,R-Smad),通用转导型Smad(commonmediatorSmad,Co-Smad,Smad4)以及抑制型的Smad(inhibitorySmad,I-Smad)。Smad4在整个TGF-p信号通路中起着核心的作用,它在受到TGF-β刺激后,能够与R-Smads相结合,从细胞质转移到细胞核,在核内Smad4能够与不同的转录调节因子结合调控下游基因的表达,从而调控TGF-p信号所介导的各种生理效应。BRD7(bromodomaincontaining7)最早是从鼻咽癌细胞与正常细胞的基因差异表达筛选中得到的。BRD7是染色体重组复合物SWI/SNF的一员,能够通过Bromo结构域与组蛋白结合进而影响染色体重组。已有研究表明,BRD7能够参与WNT、ras/MEK/ERK以及Rb/E2F信号通路的转导,但是BRD7在TGF-β信号通路中的研究目前还没有报道。本研究通过酵母双杂交实验发现了BRD7与TGF-β信号通路关键因子Smad4具有相互作用,之后我们分别在体内和体外证实了BRD7与Smad4的确存在相互作用,并且找到了其相互作用的区域。随后,我们通过荧光素酶报告基因实验证明了BRD7是TGF-p信号通路的促进因子。同时,通过对TGF-p信号通路诱导的下游基因表达的检测验证了这一促进效应。BRD7调节TGF-p信号通路的转导主要通过两方面。一方面,BRD7能够通过Bromo结构域结合乙酰化的H3K9从而促进Smad4结合DNA,另一方面,BRD7与p300的相互作用能够促进Smad4的转录活性。最后,我们在细胞水平上证实了BRD7能够影响TGF-β信号通路调控的细胞增殖、细胞周期及上皮细胞向间充质细胞的转变(epithelial-mesenchymaltransition,EMT)现象等功能。综合我们的研究表明,BRD7蛋白能够通过对TGF-β信号通路关键因子Smad4的调节参与TGF-β信号通路的转导,并且能够影响TGF-β在细胞水平上对多种细胞行为的调节。此研究为进一步理解TGF-p信号通路的调节机制以及进一步理解BRD7在癌症发生中的功能和机制提供理论依据的基础。
【作者】赵美玲；
【导师】刘婷；
【作者基本信息】浙江大学，细胞生物学，2014，硕士
【关键词】BRD7；Smad4；p300；TGF-β；蛋白质相互作用；

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