FGF21在对乙酰氨基酚诱导的小鼠急性肝功能衰竭中的作用研究

【摘要】对乙酰氨基酚(acetaminophen，APAP)是临床常用的解热镇痛药物，在治疗剂量对机体起到很好保护作用，但是在过高剂量使用时会产生严重的副作用，引起肝脏的损伤坏死，进一步演变成急性肝功能衰竭（acuteliverfailure，ALF）。在西方国家由APAP过量引起的ALF已成为肝功能衰竭的主要原因。目前，临床上主要使用N-乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）来治疗APAP引起的ALF，但是NAC疗效的发挥具有很大局限性，只能在APAP摄入后1小时左右使用NAC才有效，时间过长则失去治疗效果，因此寻找具有更好治疗效果的药物已成为APAP研究的一大热点。成纤维细胞生长因子21（fibroblastgrowthfactor21，FGF21）是一种新发现的成纤维细胞生长因子家族FGF19亚家族的成员。它能调节脂类和糖类的代谢，尤其是其所具有的降低血糖而又非胰岛素依赖性的特性使其受到越来越多的关注。最近大量研究表明在一些急性刺激引起的病理条件下，FGF21能对机体起到较好的保护作用，表明了FGF21有可能作为一个应激反应基因发挥抵抗疾病的作用。本课题通过构建急性肝功能衰竭小鼠模型，对比在功能缺失和功能获得条件下肝脏损伤的差异，初步探究了FGF21在APAP引起的ALF中的作用。小鼠经过夜禁食之后，腹腔注射400mg/kg的APAP来诱导ALF模型。首先检测造模成功鼠内源性的FGF21表达变化，其次比较在APAP处理之后野生型鼠与FGF21基因敲除鼠肝脏损伤的差异，最后检测了外源性FGF21蛋白处理对肝脏损伤程度的影响。采用酶联免疫吸附测定(enzymelinkedimmunosorbentassay，ELISA)、定量聚合酶链反应（quantity-polymerasechainreaction，Q-PCR）、蛋白质印迹（westernblotting，WB）等检测技术以及生化、形态学等指标进行综合分析。结果表明，APAP处理之后肝脏组织及血清中FGF21水平急剧增加，随着时间延长FGF21恢复至初始水平。在对比野生型鼠与FGF21基因敲除鼠的研究中发现，FGF21基因缺失之后血清转氨酶水平显著升高并且肝脏的坏死程度也增大。FGF21基因缺失之后，肝脏中与加剧损伤有关的趋化因子及细胞间粘附因子的水平明显增加，而一些具有保护作用的因子的水平却下降。在用外源性FGF21蛋白处理时发现，外源FGF21蛋白能抑制转氨酶水平的升高，降低肝脏坏死的程度。中性粒细胞浸润引起的氧化应激是肝脏损伤的重要机制，研究发现FGF21基因缺失使与中性粒细胞浸润有关的多种基因水平升高，而用外源性的FGF21处理则显著减低了这些基因的水平。本研究初步发现，在APAP过量诱导的ALF模型中FGF21能起减轻肝脏损伤。FGF21基因缺失加剧了肝脏损伤，而外源性的FGF21蛋白处理能减轻肝脏损伤。对相关机制的初步探究表明，FGF21可能通过减轻中性粒细胞浸润程度，降低氧化应激来发挥保护作用。
【作者】杨西建；
【导师】李校堃；
【作者基本信息】吉林大学，生物化学与分子生物学，2014，硕士
【关键词】成纤维细胞生长因子21；急性肝功能衰竭；对乙酰氨基酚；中性粒细胞浸润；氧化应激；

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