Nkx2.2与Sp8/Sp9的相互抑制作用特化脊髓p3和pMN前体细胞的命运

【摘要】摘要：在脊椎动物脊髓发育早期,神经管脑室区(ventricularzone,VZ)不同背腹位置的前体细胞各自表达不同的转录因子,根据其所表达转录因子的不同,可将沿背腹轴(dorsoventralaxis,DVaxis)排列的前体细胞分成多个前体细胞域(progenitordomain),每个域内的前体细胞产生特定类型的神经元。前体细胞域的形成依赖于转录因子之间的相互抑制作用(cross-repressiveinteractions)。p3前体细胞域和pMN前体细胞域是两个位于脊髓最腹侧的神经元前体细胞域,分别产生V3中间神经元和运动神经元(motorneuron,MN)。转录因子Nkx2.2在p3前体细胞域特异表达,而转录因子Sp8则在一个很大的腹侧区域表达。我们发现Sp8在pMN至dP5的前体细胞中表达,Sp8表达的腹侧界限刚好和Nkx2.2表达的背侧界限互补。通过鸡胚过表达实验发现Sp8和Nkx2.2相互抑制彼此的表达,并且Sp8能把p3前体细胞转变成pMN前体细胞。我们还发现Sp8通过转录激活作用来参与脊髓DV轴模式化的：表达激活形式的Sp8(VP16-Sp8c)能模拟Sp8全长蛋白抑制Nkx2.2表达,而表达抑制形式的Sp8不能抑制Nkx2.2表达。抑制形式的Sp8(EnR-Sp8c)可能通过竞争性抑制作用,发挥显性负效应(dominantnegative)抑制全长蛋白的功能,严重损害了MN的产生,这提示MN的产生需要Sp8。我们在Nkx2.2mutant的小鼠中发现：伴随着pMN前体细胞域的腹侧扩张,Sp8的表达也向腹侧扩张,Sp8+/Olig2+细胞占据了大部分p3前体细胞域；在Sp8条件敲除的小鼠中却没有发现Nkx2.2的表达向背侧扩张,运动神经的产生也是正常的。Sp9是一个与Sp8高度同源的基因,我们发现Sp9也在腹侧脊髓表达,在鸡胚过表达Sp9,实验结果表达Sp9与Sp8具有相同的功能：在p3前体细胞域抑制Nkx2.2的表达以及诱导异位的运动神经元。Sp8和Sp9在脊髓腹侧模式形成过程中非常可能有基因功能上的冗余(functionalredundancy)。这些结果表明,Nkx2.2和Sp8/Sp9的相互抑制作用控制p3和pMN前体细胞的命运特化。
【作者】李晓甦；
【导师】杨振纲；
【作者基本信息】复旦大学，神经生物学，2012，博士
【关键词】脊髓；背腹轴；模式化；相互抑制作用；Sp8；NkX2.2；运动神经元；

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