以EGFR为靶点的抗肿瘤化合物的设计、合成及生物活性评价

【摘要】癌症是世界上首位导致死亡的因素,在美国每一年因为癌症死亡的人数大约占总死亡人数的25%,不仅如此每年新增癌症患者的人数也不断增加。随分子生物学的研究发展,对于癌症的发病机理和其在产生和发展的过程中起到重要作用的特异性的酶有了更加深入的了解,使得这些特异酶作为研制抗癌药物的分子靶标成为了可能。表皮生长因子受体EGFR(epidermalgrowthfactorreceptor)在肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制等方面起到重要的作用,大量的研究表明EGFR可作为治疗癌症的分子靶标,像EGFR抑制剂埃罗替尼和吉非替尼就是非常成功的抗癌药物。本篇论文我们设计了两个系列共45个全新的化合物,并对它们进行了抗增殖、抑制EGFR、毒性、凋亡和抑制细胞迁移等生物活性的检测,研究表明这些化合物可能是通过抑制抑制EGFR,起到抗肿瘤效果的。(1)由于吡唑、噻唑和萘酚环具有低毒和显著地生物活性,我们在此基础上合成出同时含有吡啶、噻唑和萘酚环的化合物(la-7a,1b-7b,1c-7c,1d-7d)通过元素分析、H-NMR、ESI-MS分析确定了这些新化合物的结构,通过单晶X-射线结构分析确定了1d和5d化合物的三维空间结构。抗增殖和抑制EGFR的活性结果显示这些化合物较好的抗癌活性,其中化合物7d抗Hela癌细胞和抑制EGFR活性最好,对应的IC50值为0.86μM和0.12μM,同时构效分析表明苯环上的取代基种类对化合物的生物活性影响较大。实验结果显示EGFR抑制活性和抗增殖活性具有一定的相关性,表明这个系列化合物的抗增殖活性可能是通过抑制EGFR的活性产生的。另外细胞毒性和抑制Hela细胞迁移测试表明7d没有毒性并且能够较好地抑制Hela细胞迁移。分子模拟显示7d中的萘环与EGFR中的氨基酸LYS721形成了两个p-π键,提高了抗癌活性。(2)合成了含有苯并1,4二氧八环的咖啡酸酰胺,并对化合物进行结构鉴定,包括1HNMR、ESI-MS、元素分析以及晶体结构测定,合成出的17个化合物均为首次报道。对合成出的化合物的抗增殖和抑制EGFR活性检测显示大部分的化合物具有很强的抗癌活性,尤其是D9(IC50=0.79μM对HepG2和IC50=0.36μM对EGFR)。构效分析表明苯并1,4二氧八环结构和苯胺上苯环的对位的取代基种类对于化合物的生物活性影响很大,同时在细胞凋亡、细胞毒性和抑制HepG2细胞的测试中化合物均显示出很好的活性。分子模拟显示D9与EGFR中的氨基酸MET793和LEU1001形成了两个氢键,增加了粘合力提高了抗癌活性。这两个系列化合物的研究表明7d和D9有望成为以EGFR为靶点的新型抗癌药物先导化合物。
【作者】袁继文；
【导师】朱海亮；
【作者基本信息】南京大学，生物学，2014，博士
【关键词】EGFR抑制剂；抗癌；分子模拟；细胞迁移；构效分析；吡唑环；噻唑环；萘酚环；1,4二氧八环；咖啡酸酰胺；

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