手性药物苯磺酸氨氯地平的分离与测试研究

【摘要】大量临床实践和研究表明，手性药物对映体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性往往存在显著差异。由于心血管疾病的发病率和死亡率持续上升，社会对心血管类药物的需求量也变得越来越大。许多心血管药物都具有一个或多个手性原子，以外消旋体形式给药已给人体带来较大的副作用和相应的并发症状。但当前手性药物拆分绝大部分是在实验室进行小规模的拆分，不易规模化生产。因此，发展一种能大规模分离手性药物的新技术具有非常重要的意义。针对这一现状，本论文以心血管类手性药物-苯磺酸氨氯地平为研究对象，采用表面可控分子印迹技术/中空纤维膜、双水相萃取技术，并结合多种检测手段如HPLC以及荧光等开展了对外消旋体苯磺酸氨氯地平拆分与检测的研究，本论文的研究旨在实现手性药物苯磺酸氨氯地平高通量的分离，同时可为心血管类手性药物苯磺酸氨氯地平的工业化生产提供技术支持。具体研究内容如下：1、采用表面可控合成方法，以聚偏氟乙烯(PVDF)膜为基膜制备了高容量的S-苯磺酸氨氯地平分子印迹中空纤维膜，对合成条件进行优化，探索并对其结合吸附性能进行了研究。分子印迹膜印迹层中包含有对S-苯磺酸氨氯地平持有记忆识别功能的孔穴，因而对S-对映体具有比较高的选择识别性能，其吸附选择性因子最大达到1.52。非印迹膜和空白基膜对S-苯磺酸氨氯地平均没有识别选择性，产生的所有吸附均为非特异性吸附；接触角和SEM等表征表明中空纤维表面被涂上了一层致密的印迹聚合物层。2、将合成的表面可控高容量的S-苯磺酸氨氯地平印迹膜材料组装到自主研制的中空纤维膜组件中，进行高通量分离苯磺酸氨氯地平手性药物的研究，以期实现规模化分离。研究和考察各种条件以优化中空纤维膜分离体系。建立了中空纤维印迹膜分离苯磺酸氨氯地平外消旋体的数学模型：S/R=0.780e0.096NTU。理论上当使用175cm长的中空纤维膜器时，苯磺酸氨氯地平对映体的光学纯度可达90%以上。该研究有望在实现手性药物高通量的分离上取得新进展，为心血管类手性药物苯磺酸氨氯地平的工业化生产提供技术依据。3、以磺丁基-β-环糊精（SBE-β-CD）为手性识别剂的聚乙二醇(PEG)/硫酸铵的双水相体系，实现了苯磺酸氨氯地平的手性拆分。分别考察了PEG的分子量、识别剂浓度、pH、体系温度、PEG含量以及乙醇含量对手性拆分情况的影响。实验结果表明：以上各种因素均会对拆分效果产生一定的影响；SBE-β-CD优先识别的是S-苯磺酸氨氯地平，最终选择分子量为6000的PEG与硫酸铵形成双水相体系进行萃取分离。在优化实验条件下，分离因子α为0.72，易于放大的双水相萃取技术为分离手性药物苯磺酸氨氯地平提供了新的途径。4、考察了聚乙二醇(PEG)/盐的双水相体系中加入手性识别剂羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)，对苯磺酸氨氯地平外消旋体的分离情况。分别考察了PEG分子量的影响，PEG含量、识别剂浓度以及pH的影响以及体系温度等对手性分离的影响。实验结果表明：被手性选择剂HP-β-CD优先识别的是S-苯磺酸氨氯地平，其最佳实验条件为0.25mmol/LHP-β-CD、2.0g硫酸铵以及3.0gPEG6000溶于苯磺酸氨氯地平溶液中(pH5)进行萃取分离，分离因子α达到0.74。成本低廉的该双水相萃取体系更有利于工业放大。5、基于手性流动相添加剂法的灵活性和实用性，发展了一种简单，快速、灵敏的双流动相添加剂法来拆分苯磺酸氨氯地平外消旋体。用磺丁基-β-环糊精（SBE-β-CD）和聚乙二醇（PEG-20M）作为双添加剂，采用HPLC-CMPA法于16min内对苯磺酸氨氯地平对映体实现了基线分离，同时还就出现的实验现象探讨了分离机理，结果令人满意。和其他分离分析方法相比而言，本方法速度更为快速，操作更为简单。同时也为药物中氨氯地平的同步分离与检测提供更为便捷的方法。6、对S-苯磺酸氨氯地平与环糊精衍生物SBE-β-CD的光谱性能和相互作用机理进行了研究，建立了一种快速、简便的左旋苯磺酸氨氯地平的荧光光谱检测法，该方法基于磺丁基醚-β-环糊精（SBE-β-CD）的荧光增强效应，利用左旋苯磺酸氨氯地平水溶液于455nm处的天然荧光强度的变化来进行定量分析。在最佳反应条件下，苯磺酸氨氯地平的浓度与荧光强度成良好的线性关系（线性相关系数为0.9998），检测限为0.17μg/mL，定量检测限为0.55μg/mL。与参考方法相比，此方法具有操作简单、成本低、检测范围宽的优点。
【作者】谢佳琦；
【导师】陈小明；
【作者基本信息】湘潭大学，高分子化学与物理，2014，博士
【关键词】苯磺酸氨氯地平；手性分离；分子印迹膜；高通量；双水相萃取；

【参考文献】
[1]杨青才.先秦儒家勇德思想研究[D].山东师范大学,伦理学,2013,硕士.
[2]霍福红.我国电视法制新闻报道研究[D].渤海大学,新闻学,2014,硕士.
[3]夏豪杰.高精度二维平面光栅测量系统及关键技术研究[D].合肥工业大学,2006.
[4]李新华.中学生物理的科学阅读能力培养研究[D].江西师范大学,2005.
[5]王定华.创业导向对客户知识管理能力影响的实证研究[D].兰州大学,企业管理,2013,硕士.
[6]张进来.浅谈铁通智能网优化方案[J].铁道通信信号.2005(07)
[7]吴霜,卫志农,孙国强,吴国梁,王华芳.考虑网络抗毁性的配电网网架多目标规划[J].电力系统自动化,2014,03:137-142.
[8]成清.知识型员工组织认同对组织公民行为的影响[D].吉林大学,企业管理,2013,硕士.
[9]张文娟.中国经济型酒店创建强势品牌研究[D].首都经济贸易大学,产业经济学,2014,硕士.
[10]张文涛.基于I/O性能的虚拟机资源调度算法研究[D].华中科技大学,计算机系统结构,2013,硕士.
[11]周国庆.碱土金属、钼、结晶紫电化学行为的研究及应用[D].华中师范大学,分析化学,2003,硕士.
[12]吴银霞.秦安方言语音研究[D].西北师范大学,语言学及应用语言学,2013,硕士.
[13]吕莹玉.韩少功小说叙事研究[D].海南大学,文艺学,2012,硕士.
[14]余品能,路凌云.离散Hartley变换的一种快速递归算法[J].石油地球物理勘探,1998,05:591-596+706.
[15]林荣芳.基于非线性混合效应模型法的华法林PK/PD模型的建立[D].福建医科大学,药理学,2014,硕士.
[16]官敬业.托卡马克高频波加热的全波数值模拟[D].华中科技大学,等离子体物理,2013,硕士.
[17]赵韩.交流负载下拍合式功率继电器长寿命设计技术的研究[D].哈尔滨工业大学,电气工程,2014,硕士.
[18]冯雅.我国上市公司股票回购实证研究[D].上海交通大学,工商管理,2013,硕士.
[19]赵振宇,刘伊生,乌云娜.建设工程项目Partnering管理方式探究[J].土木工程学报,2005,08:123-127.
[20]许靖琪.创业板上市公司募集资金使用效率研究[D].吉林财经大学,会计学,2014,硕士.
[21]张文彤.甲型流感病毒H3抗原进化及变异规律研究[D].复旦大学,2005.
[22]王向丽.创意产业生态系统演化的影响因素分析[D].天津理工大学,管理科学与工程,2013,硕士.
[23]刘念.上下文关联敏感的XML数字签名方案研究[D].西安工业大学,计算机应用技术,2014,硕士.
[24]刘芳芳.公司治理与债权融资相关性研究[D].天津财经大学,会计学,2012,硕士.
[25]罗静,魏裕磊.基于平板缝隙天线的卫星自动跟踪系统[J].广播与电视技术.2008(05)
[26]白雅杰.基于蓝黄互补色的白光有机电致发光器件研究[D].兰州大学,微电子与固体电子学,2014,硕士.
[27]杨鹏润.婚姻家庭法视野下的家务劳动及其补偿制度研究[D].厦门大学,法律,2014,硕士.
[28]庞春雷,赵修斌,余永林,宋立梅,王祝欣.低精度SINS初始对准/GPS双天线测向互辅算法研究[J].西安电子科技大学学报,2014,06:190-196.
[29]张海晶.我国意思表示错误制度的缺失与重构[D].大连海事大学,法学,2013,硕士.
[30]于欢.应急通信中延迟容忍网络的研究与实现[D].哈尔滨工业大学,电子与通信工程,2014,硕士.
[31]袁海龙.碳纳米管/银基复合材料的制备与性能研究[D].合肥工业大学,材料学,2004,硕士.
[32]付小红.三类小波求超奇异积分的近似值[D].燕山大学,计算数学,2013,硕士.
[33]陈凯.聚（丁二酸乙二醇酯-co-5mol%己二酸乙二醇酯）/笼型倍半硅氧烷复合材料的制备与性能研究[D].北京化工大学,材料工程（专业学位）,2013,硕士.
[34]张蕊.尼罗罗非鱼转录组与数字基因表达谱分析及Siglecs基因的表达研究[D].上海海洋大学,水产养殖,2013,硕士.
[35]吴清萍.海峡西岸经济区小微企业成长机制研究[D].华侨大学,管理科学与工程,2013,硕士.
[36]马迪.妇女卵巢功能衰退过程中骨密度的变化及健步走运动对绝经过渡期及绝经早期妇女骨密度的影响[D].北京协和医学院,护理学,2014,博士.
[37]林峰.机床开放式数控系统的研究[D].浙江工业大学,机械工程,2004,硕士.
[38]贺园.二元转型过程中货币对价格影响机制的变异[D].浙江理工大学,产业经济学,2014,硕士.
[39]高宜峰.TMV、PVM和CMV干扰载体构建及对人参果的遗传转化[D].甘肃农业大学,作物遗传育种,2013,硕士.
[40]郑苏平.武钢进口铁矿石供应链管理研究[D].华中科技大学,工商管理,2013,硕士.
[41]时梦楚.明代女子簪钗的式样与纹样研究[D].中国地质大学（北京）,设计艺术学,2014,硕士.
[42]曹忠诚.1，3-二甲基-2-咪唑啉酮合成工艺及应用研究[D].山东大学,制药工程（专业学位）,2013,硕士.
[43]李扬威.三种地下鼠线粒体DNA全序列测定及系统进化分析[D].郑州大学,动物学,2013,硕士.
[44]蔡志雄.电网工程大件运输措施费用构成及运输路线的优化设计[D].浙江大学,项目管理（专业学位）,2012,硕士.
[45]曹宝军.变速器箱体数控加工工艺设计及质量控制分析[D].吉林大学,动力工程,2012,硕士.
[46]何玉杰.凉润通络方对糖尿病胃肠病变大鼠全血COHb含量及胃窦HO-2表达的影响[D].河北医科大学,中西医结合临床（专业学位）,2013,硕士.
[47]董琳.一事不再理原则研究[D].吉林大学,诉讼法学,2004,硕士.
[48]杜海涛.刍议中西绘画的“音乐性”[D].福建师范大学,美术学,2004,硕士.
[49]龙在林.英译汉静态向动态的转换方法研究[D].湖南师范大学,翻译（专业学位）,2013,硕士.
[50]李婧煜.团体辅导对师范类专业学生共情能力影响的研究[D].鲁东大学,应用心理（专业学位）,2014,硕士.