食蟹猴社会隔离抑郁模型构建及血清和脑脊液代谢组学研究

【摘要】背景抑郁症是严重影响公共健康的重大精神疾病，其致残率位列全球疾病的第四位。我国现有抑郁症患者约9000万，中央政府已将抑郁症确定为三大重点防治疾病之一。开展抑郁症的研究和诊治具有极其重要的意义。代谢组学在抑郁症研究中具有很大优势，它能够系统地捕获生物样本最为关键的信号分子，这些信号分子在抑郁症研究中扮演着重要角色。但目前抑郁症代谢组学研究面临几点困惑：1，临床样本非常重要，但临床研究不可避免受患者个体差异的影响而出现偏倚，如发病年龄、并发症、药物和酒精使用史、抑郁发作次数和缓解情况等一系列影响因素；2，脑脊液作为抑郁症研究样本具有重要意义，但是现实中开展抑郁症患者的脑脊液采集工作具有一定的困难性；3，动物模型虽能克服上述两点困难，但抑郁症动物模型现在多聚焦在啮齿类模型，而啮齿类模型由于大脑皮层构筑性与人类相去甚远，不能真实反映人类情感与认识。因此，转用与人脑高度相似的非人灵长类为研究载体开展代谢组学研究是最为理想的选择。国际上主流的非人灵长类抑郁模型主要有分离模型和社会挫败模型，但两者均具有局限性：1，分离模型多应用于儿童抑郁症研究，不能反映成年人的抑郁发病，而且由于幼猴伦理问题已被弃用；2，社会挫败模型难以模拟群体的复杂社会关系，不能反映具有强烈社会属性的人类抑郁症的发病。综上所述，建立具有成熟复杂社会关系属性的成年非人灵长类抑郁模型不仅能保障本研究的开展，而且能为抑郁症相关研究提供可靠的研究载体。目的1、以非人灵长类食蟹猴为研究对象，采用两种不同水平的社会隔离方式探索构建全新的成年食蟹猴抑郁模型。2、采用GC-MS代谢组学方法，同时开展抑郁猴模型的血清和脑脊液代谢分析，为揭示抑郁症发病机制提供新的线索。方法1、正式造模前对研究对象进行基线值行为评价，然后将研究对象从长期所处的稳定社会群体中移出，本实验将社会隔离模型分为两种不同的水平亚类，第一类隔离在标准的单笼中为单纯社会隔离组（Standardsinglecage,SSC），允许眼神、声音交流，但无肢体接触，第二类是隔离在没有视觉接触的特制笼具中为社会隔离叠加视觉隔离组（Novisualcontact,NVC），允许声音交流，但无眼神交流及肢体接触，隔离期共90日，隔离期结束后重新放回原社会群体中进行行为评价，评估两种不同水平的社会隔离手段对食蟹猴产生的行为影响。在社会隔离期正式开始前及结束后采集血液和脑脊液备用下一步实验。2、采用基于GC-MS的代谢组学方法采集单纯社会隔离组、社会隔离叠加视觉隔离和正常对照血清及脑脊液代谢谱，利用多变量统计方法，鉴定差异代谢物质。结果1、经历90天隔离期后，单纯社会隔离组和社会隔离叠加视觉隔离组较隔离期前有多种行为发生显著变化，如运动行为、冲突行为和友好行为等等；在隔离期后，单纯社会隔离组、社会隔离叠加视觉隔离组及对照组三组间比较发现友好行为和屈服行为也有显著差异。重要的是，单纯社会隔离组和社会隔离叠加视觉隔离组的抑郁样行为发生时长显著高于对照组，而且社会隔离叠加视觉隔离组的抑郁样行为发生时长高于单纯社会隔离组。2、多变量统计分析表明社会隔离模型组的血清代谢表型与正常对照显著不同，分析共发现社会隔离模型组（NVC+SSC）与正常组比较有20种差异代谢物质，这些物质与氨基酸代谢通路(甲硫氨酸、甘氨酸、天冬氨酸等)、能量代谢通路(腺苷、肌苷、麦芽糖等)及脂质代谢通路(亚油酸、花生四烯酸、硬脂酸等)密切相关。NVC组和SSC组分别与正常对照组比较发现能发现有共同改变的物质有5种，分别为肌苷、花生四烯酸、天冬氨酸、十八烯酸、乙醇酸而且均为上升趋势，其中除花生四烯酸在两类模型中较正常组变化趋势一致外，其它四种代谢物质在社会隔离叠加视觉隔离模型组中的增长趋势均高单纯社会隔离组。3、多变量统计分析表明社会隔离模型组（SSC+NVC）的脑脊液代谢表型能与正常对照显著不同，分析共发现社会隔离抑郁模型组（NVC+SSC）有9种差异代谢物质，分别与氨基酸代谢通路（丙氨酸，谷氨酸，天冬氨酸）及能量代谢通路（赤藻糖醇，乳糖，琥珀酸，3-羟基丁酸，甘油和葡萄糖）相关。结合血清结果和脑脊液结果可同时发现甘油和天冬氨酸在两类样本均有异常变化。结论1、本研究成功构建了全新的成年食蟹猴社会隔离抑郁模型，而且社会隔离程度越严重，食蟹猴抑郁样症状越明显。该模型克服了传统抑郁猴模型不能模拟成年抑郁症患者复杂社会关系属性的缺陷。2、血清和脑脊液代谢组学一致性发现氨基酸代谢、能量代谢及脂质代谢与抑郁症发现密切相关，有助于揭示抑郁症的病理生理机制。
【作者】谢亮；
【导师】谢鹏；
【作者基本信息】重庆医科大学，神经病学，2014，博士
【关键词】抑郁症；非人灵长类；代谢组学；社会隔离；

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