超分子自组装纳米材料作为免疫治疗和小分子药物的载体用于抗肿瘤研究
【摘要】化学药物治疗仍是治疗恶性肿瘤必不可少的治疗方法。但是由于药物水溶性,无靶向性,对其他器官的毒性以及药物的耐药问题,限制了其临床应用。随着新型超分子自组装纳米材料在现代医药学的发展,其作为抗癌药物载体得到了广泛地应用。通过超分子自组装纳米材料的介导作用,可以大大改善药物的水溶性,提高药物的生物利用度,实现对载药量和药物释放速度的可控性。为克服化学药物的肿瘤耐药性问题,联合应用其他方法进行治疗,比如分子靶向治疗、免疫治疗、基因治疗等,以产生协同增效作用,将取得较好的治疗效果。本论文用羟丙基环糊精(hy-CyD)偶联低分子量的聚乙烯亚胺(PEIMw=600)制备了阳离子聚合物PEI-hy-CyD(HPC);研究了阳离子聚合物PEI-β-hy-CyD(β-HPC)携带跨模型金黄色葡萄球菌肠毒素A超抗原基因TM-SEA(TSA)与吉非替尼(GFT)在非小细胞肺癌治疗中的作用;研究了PEI-γ-hy-CyD(γ-HPC)与金刚烷-阿霉素(Ada-Dox)形成的超分子纳米材料γ-HPC/Ada-Dox(γ-PAD)的抗肿瘤活性,证实了γ-PAD可同时携带Dox和siRNA进入细胞并发挥作用。本论文研究的主要内容及结论如下:第一部分阳离子聚合物β-HPC与GFT通过亲疏水性作用形成超分子纳米前药β-HPC/GFT,该前药表面带有正电荷,可与TSA质粒通过静电相互作用形成β-HPC/GFT/TSA复合物。体外实验表明该药物基因输送体系可在Lewis小鼠肺癌细胞中(LLC)表达出SEA蛋白并锚定在细胞膜上,且由于GFT作用,该体系具有一定的抗肿瘤活性。体内实验结果表明,β-HPC/TSA可显著提高小鼠的免疫功能,调节CD4/CD8处于1.5-2.5范围内,上调TNF-α和IFN-γ分泌量,并协同注射β-HPC/GFT,抑制Lewis小鼠肺癌(LLC)肿瘤效果明显优于GFT、TSA或β-HPC/GFT/TSA。第二部分将阳离子聚合物γ-HPC作为主体,金刚烷偶合阿霉素Ada-Dox作为客体,主客体自组装形成超分子纳米材料γ-PAD,协同运载化疗药物Dox和siRNA。γ-PAD能有效结合siRNA,形成粒径在200nm左右的微球。体外细胞转染实验表明γ-hy-PAD能携带药物和基因同时进入HEK293细胞中,MTT、细胞划痕以及H/E染色实验表明γ-hy-PAD具有一定的抗肿瘤活性,GFP绿色荧光蛋白的沉默实验表明,γ-PAD可携带siGFP进入细胞并沉默绿色荧光蛋白基因的表达。
【作者】李永斌;
【导师】汤谷平;
【作者基本信息】浙江大学,化学,2014,硕士
【关键词】超分子自组装纳米材料;吉非替尼;超抗原;阿霉素;协同输送;siRNA;
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