超重力反溶剂法制备超细亲脂性药物颗粒及性能研究

【摘要】由于超细或纳米药物颗粒具有优良的溶解性能、较高的生物利用度、较小的毒副作用,以及可实现靶向输运,并可突破脑血屏障等生物屏障的优点,使纳米药物的研究开发成为现代药学发展的重要方向。同时使超细或纳米药物颗粒的制备技术也成为国际化高新技术的前沿。在本论文中,作者分别对头孢呋辛酯(抗生素类药物)和辛伐他汀(降血脂类药物)两种疏水性药物的超细化过程进行了深入的研究,并应用超重力反溶剂法,成功实现了这两种药物的超细化。在对头孢呋辛酯纳米化的研究过程中,首先探索了不同的实验参数,如搅拌速度、溶液浓度、溶剂／反溶剂体积比、温度等对头孢呋辛酯药物颗粒形貌、粒径和粒度分布以及物理状态的影响。并对实验参数进行了优化。为克服间歇反应器由于混合效率低而造成的颗粒粒度大且分布不均、批次之间质量难以控制等缺点,本文引入超重力技术,通过超重力反溶剂沉淀法,成功制备出纳米无定型的头孢呋辛酯颗粒。其粒径在300nm左右,比表面积达到8.67m2/g,并具有比市售喷干产品更高的溶解速率和溶解度。本中心与华北制药合作,在华北制药集团倍达有限公司建成一条以超重力反溶剂沉淀法制备纳米无定型头孢呋辛酯的生产线。该生产线年产40吨,完全符合GMP要求。现已开车运行成功。为进一步验证超重力反溶剂法制备超细药物颗粒的有效性,作者应用超重力反溶剂法对另一种药物一一辛伐他汀进行了超细化研究并成功粒径在1μm左右的超细的辛伐他汀药物颗粒。其分子结构与晶型在超重力反溶剂沉淀超细化前后完全相同。但表面积较原料药提高了2.7倍,溶解速率与溶解度也明显提高。为了能够更好的控制辛伐他汀药物颗粒的结晶过程,得到理想的药物颗粒,本文还对辛伐他汀的结晶体系进行了热力学分析,并进一步讨论了表面活性剂及药物浓度、结晶温度以及溶剂／反溶剂的体积比对结晶过程的影响,结果表明,以上因素对介稳区宽度、结晶诱导期都有明显的影响,从而影响辛伐他汀的结晶过程；另外,表面活性剂分子与辛伐他汀分子在晶体生长过程中存在着竞争的关系,因此,表面活性的种类和浓度对控制药物颗粒的形貌和粒径有着重要的作用。另外,本文还研究了二次过程对辛伐他汀颗粒的影响。结果表明,在辛伐他汀颗粒老化的过程中,存在两个比较明显的过程：Ostwald熟化过程和颗粒的破碎过程。由于温度、搅拌速度等因素的改变而造成两个过程的竞争。当温度较低、而搅拌速度较大时,破碎过程占明显优势,颗粒粒径趋于减小和均匀。通过本论文的工作,将反溶剂沉淀法与超重力技术相结合,开发出超重力反溶剂沉淀技术。此技术可作为一种平台技术,用于多种药物的超细化。由于超重力反溶剂沉淀技术具有操作简便、可连续生产、无放大效应等优点,所以更易于工业化。另外,本论文对制备超细药物颗粒的过程参数进行的深入的研究和分析,也对以后的药物超细化工作具有一定的指导意义。
【作者】张纪尧；
【导师】陈建峰；
【作者基本信息】北京化工大学，化学工程，2006，博士
【关键词】头孢呋辛酯；辛伐他汀；超重力反沉淀技术；超细颗粒；

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