抗寄生虫药硝唑尼特的合成工艺研究

【摘要】硝唑尼特(NTZ)作为Thiazolide类化合物的第一个成员,是一种传统的广谱、高效抗寄生虫和抗菌药物。近年来,NTZ抗病毒研究再次成为热点,其中抗乙肝病毒的Ⅱ期临床试验和抗丙肝病毒的Ⅲ期临床试验都在进行中,抗流感病毒的Ⅲ期临床试验也于最近启动。鉴于硝唑尼特广阔的市场发展前景,对其合成路线进行广泛而深入的研究具有良好的经济效益和社会效益。目前,文献报道的硝唑尼特合成方法主要以缩合试剂法和酰氯法为主。其存在的问题主要有：(1)缩合试剂法一般采用二环己基碳二亚胺(DCC)、1-羟基苯并三唑(HOBT)等作为缩合试剂进行反应,缩合试剂具有价格昂贵,易溶于水,废水处理困难等缺点,该反应产率也较为一般；(2)酰氯法文献报道基本以二氯亚砜作为酰氯化试剂进行反应,该方法具有反应温度高、乙酰基易脱落、容易发生缩酯化反应等缺点,反应产率同样较为一般。在查阅分析相关文献的基础上,本文首先采用草酰氯替代二氯亚砜作为酰氯化试剂,以改进传统的酰氯法工艺。其优点为：(1)反应基本在常温下进行,对设备的要求较低；(2)反应过程中不存在乙酰基脱落的问题,副反应少,反应产率较高,且产品纯化简单；(3)反应过程中不产生S02气体,大气污染小；(4)草酰氯的沸点较低,酰氯化过程中过量的部分容易被蒸出,因而对后续酰胺化过程的影响较小。之后我们对工艺条件进行了优化,对后处理及重结晶过程进行了研究,最终确定产品液相色谱仪测得的纯度大于99.5%,产率为74.9%。其次我们借鉴多肽液相合成的方法,提出了一种制备硝唑尼特的新工艺——混合酸酐法,与传统的酰氯法相比,混合酸酐法具有产率较高,中间体稳定且易分离,对反应无水条件要求低等优点,是一种具有研究前景的硝唑尼特制备方法。对反应溶剂、温度、物料配比等条件进行优化后,最终确定产品液相色谱仪测得的纯度为84.2%,产率为79.2%。最后我们还对制备硝唑尼特的其它方法,如对称酸酐法、酯交换法等进行了尝试。
【作者】单环宇；
【导师】邹建卫；金春华；
【作者基本信息】浙江大学，化学工程（专业学位），2014，硕士
【关键词】硝唑尼特；抗寄生虫药物；工艺路线；酰氯法；混合酸酐法；

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