雷帕霉素对脓毒症大鼠肝脏损害的保护作用及其机制

雷帕霉素对脓毒症大鼠肝脏损害的保护作用及其机制

作者:师大云端图书馆 时间:2019-07-31 分类:硕士论文 喜欢:3662
师大云端图书馆

【摘要】目的:氧化应激是脓毒症诱发肝脏损害的关键因素。近来研究发现,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)在氧化应激过程中起着关键的调节作用。本文观察mTOR抑制剂雷帕霉素对脓毒症大鼠肝损害的保护作用,并对其机制进行初步探讨。方法:60只Wistar雄性大鼠随机分成三组:假手术组(10只)、脓毒症组(10只)、脓毒症+雷帕霉素组(20只)和脓毒症+PBS组(20只)。采用盲肠结扎穿刺法(cecalligationandpuncture,CLP)制作脓毒症模型。在实验前2h进行雷帕霉素(1mg/kg/d)灌胃处理,对照组采用同等剂量的PBS处理。大鼠眼眶取血,采用终点法检测不同时间点(3、6、12、24h)血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平;双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清氧化应激标志物8-羟基脱氧鸟苷(8-hydroxy-2’-deoxyguanosine,8-OHdG)的水平;提取肝脏组织制备10%的匀浆液,离心后取上清液检测8-OhdG;并检测肝脏组织超氧化物歧化酶(superoxidedismutase,SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(glutathioneperoxidase,GSH-Px)、过氧化氢酶(catalase,CAT)的活性和丙二醛(malonaldehyde,MDA)含量,采用实时定量PCR(Real-TimePCR)检测mTOR的表达;蛋白免疫印迹法(Western-blot)检测mTOR、核糖体S6蛋白激酶(S6kinase,S6K)、磷酸化核糖体S6蛋白激酶(p-S6K)、蛋白激酶B(AKT)和磷酸化蛋白激酶B(p-AKT)的含量。不同浓度雷帕霉素(0、10、20、40μM)预处理HepG2细胞4h后,用200μM过氧化氢(H2O2)处理细胞3h。DCFH-DA探针法检测细胞内活性氧,ELISA法检测MDA和SOD含量,Western-blot法检测p-S6K和p-AKT的水平。结果:相对于假手术组,CLP法处理动物后,血清ALT、AST、和8-OHdG的水平明显增高,肝脏组织SOD、GSH-Px和CAT活性降低,而8-OHdG水平和MDA活性明显升高;Real-TimePCR和/或Western-blot结果显示,CLP术后大鼠肝脏组织mTOR的表达明显升高,p-S6K和p-AKT水平增加,而S6K和AKT的表达不变。采用雷帕霉素处理显著降低CLP术后血清ALT、AST和8-OHdG的水平;并显著升高肝脏组织SOD、GSH-Px和CAT活性,降低MDA、p-S6K和p-AKT水平。不同浓度雷帕霉素预处理HepG2细胞后,降低H2O2诱导的细胞内活性氧生成,并降低MDA含量和上调SOD水平;Western-blot结果显示,雷帕霉素降低p-S6K和p-AKT的水平。结论:雷帕霉素通过抑制mTOR/S6K/AKT信号途径,降低脓毒症大鼠肝脏氧化应激水平,从而发挥其肝脏损伤的保护作用。
【作者】尹建亚;
【导师】卿国忠;
【作者基本信息】南华大学,内科学,2012,硕士
【关键词】雷帕霉素;脓毒症;肝损害;氧化应激;过氧化氢;

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